呼出氣一氧化氮和潮氣呼吸肺功能檢測在毛細支氣管炎中的應用價值

張盛鑫，袁林，卓志強，李明珍，童秀斌

毛細支氣管炎（簡稱毛支）是2歲以下兒童最常見的下呼吸道疾病之一，本病以咳嗽、陣發(fā)性喘息、氣促為主要癥狀，相當一部分毛支患兒未來會發(fā)展成支氣管哮喘[1-2]，嚴重威脅兒童健康。隨著我國兒童肺功能系列指南的制定及推廣[3]，潮氣呼吸肺功能在低齡兒童中的應用逐漸得到重視，其中毛支患兒潮氣呼吸肺功能的變化值得關(guān)注。呼出氣一氧化氮（FeNO）作為一種無創(chuàng)、便捷、快速的檢測方法，已廣泛應用于支氣管哮喘的診斷、嚴重程度判斷以及用藥指導等多方面[4]，作為支氣管哮喘發(fā)生的獨立危險因素之一的毛支，其FeNO的變化情況同樣值得關(guān)注，目前與毛支患兒的潮氣呼吸肺功能和FeNO變化相關(guān)的研究較少，本研究擬通過觀察毛支患兒FeNO檢測及潮氣呼吸肺功能變化探討此兩種檢查在毛支患兒診治中的應用價值，以期為進一步指導臨床工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采取便利抽樣法選擇廈門市兒童醫(yī)院三病區(qū)2018年1—9月收治的38例首次診斷毛支的患兒（觀察組）及同期廈門市兒童醫(yī)院兒保中心體檢的17例健康嬰幼兒（對照組）為研究對象。觀察組納入標準：（1）月齡1～24個月；（2）符合《諸福棠實用兒科學》[5]中毛支的診斷標準。排除標準：（1）患有先天性疾?。喝缦忍煨悦庖呷毕莶　⑾忍煨孕呐K病以及其他呼吸系統(tǒng)先天性畸形；（2）近2周內(nèi)免疫調(diào)節(jié)劑使用史和糖皮質(zhì)激素使用史。對照組納入標準：月齡1～24個月健康嬰幼兒。排除標準：（1）有各類過敏性疾病史（包括家族過敏史）；（2）近2周有感染及服藥史。觀察組中，男22例（57.9%），女16例（42.1%）；月齡1～24個月，平均月齡（15.4±4.2）個月；體質(zhì)量6～14 kg，平均體質(zhì)量（11±2）kg；身高 67～93 cm，平均（80.9±9.5）cm。對照組中，男10例（58.8%），女7例（41.2%）；月齡1～24個月，平均月齡（16.9±6.0）個月；體質(zhì)量7～ 14 kg，平均體質(zhì)量（11±3）kg；身高65～98 cm，平均（81.1±8.0）cm。兩組兒童性別、年齡、體質(zhì)量、身高比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.004，P=0.949；t=1.068、0.725、0.076，P=0.291、0.471、0.940）。本研究經(jīng)廈門市兒童醫(yī)院倫理委員會同意并通過（批準號：xmsetyy-2016-03），入組研究對象的監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

1.2.1 FeNO檢測 采用無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的納庫侖一氧化氮分析儀（Sunvou-D100）檢測FeNO。FeNO測定根據(jù)美國胸科學會/歐洲呼吸學會（ATS/ERS）推薦的2005年下呼吸道與鼻呼出一氧化氮在線與離線測定技術(shù)標準指南[6]和2017年歐洲呼吸學會（ERS）肺部疾病呼氣標志物技術(shù)標準[7]嚴格進行。

本研究應用離線法收集呼出氣體進行FeNO的測定。操作前準備：研究對象檢測前1 h未進行肺功能檢查、未做劇烈運動和無被動吸煙，檢測前3 h未攝入富含精氨酸或蛋氨酸的食物；無經(jīng)常暴露于粉塵、化學品或其他污染環(huán)境的病史。測定結(jié)果以ppb（1 ppb=1×10-9mol/L）表示。檢測時研究對象安靜無哭鬧（可自然睡眠或水合氯醛等藥物鎮(zhèn)靜催眠），將潮氣面罩通過潮氣采樣器與氣體采樣袋連接好，在平靜呼吸狀態(tài)下，將面罩（面罩型號根據(jù)年齡選取）扣緊研究對象口鼻，防止漏氣，至呼出氣體總量達30～50 ml時停止氣體收集，收集的氣體連接一氧化氮分析儀，儀器自動顯示測量數(shù)值。

1.2.2 潮氣呼吸肺功能檢測 采用德國Jeager公司生產(chǎn)的Master-screen Paed兒童肺功能儀。開機前進行環(huán)境溫度、濕度及容量定標、校正。記錄研究對象身高、體質(zhì)量、性別、出生年月等基本資料。研究對象在自然睡眠或10%水合氯醛（0.5 ml/kg，一次最大量不超過10 ml）藥物催眠后，取仰臥位，將面罩進口放在受試者口鼻上，每人連續(xù)測試5次，每次記錄至少20次潮氣呼吸，計算機將自動運算平均值，得到潮氣呼吸流速容量曲線及其他相應數(shù)據(jù)。檢測流程、質(zhì)量控制、結(jié)果判讀等均參考中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組肺功能協(xié)作組兒童肺功能系列指南[3]。

對照組嬰幼兒進行1次FeNO和潮氣呼吸肺功能檢測，毛支患兒先后進行2次FeNO和潮氣呼吸肺功能檢測：（1）急性期：入院1～2 d；（2）恢復期：規(guī)范治療后1～2周（臨床癥狀基本消失，出院前進行測定）。

1.3 觀察指標 潮氣量（VT）、呼吸頻率（RR）、吸呼比（Ti/Te）、達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 診治情況 38例納入研究的初次確診的毛支患兒，入院后給予霧化吸入（糖皮質(zhì)激素+支氣管擴張劑）、止咳化痰等常規(guī)治療，對于缺氧患兒予吸氧處理，霧化吸入治療喘息控制欠佳患兒予甲強龍靜脈滴注，合并細菌感染者予抗生素等治療，全部患兒癥狀緩解出院（住院時間6～11 d）。

2.2 兩組FeNO比較 觀察組急性期及恢復期FeNO與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組急性期FeNO與恢復期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 兩組潮氣呼吸肺功能指標比較 觀察組恢復期VT、Ti/Te與對照組、觀察組急性期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組急性期VT、Ti/Te、TPTEF/TE、VPEF/VE低于對照組，RR高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組恢復期TPTEF/TE、VPEF/VE低于對照組，RR高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組恢復期PTEF/TE、VPEF/VE高于急性期，RR低于急性期，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 1）。

表1 對照組和觀察組急性期、恢復期的FeNO及潮氣呼吸肺功能參數(shù)比較（±s）Table 1 Comparison of FeNO and lung function parameters during tidal breathing in the control group and observation group（during both acute and convalescent phases）

表1 對照組和觀察組急性期、恢復期的FeNO及潮氣呼吸肺功能參數(shù)比較（±s）Table 1 Comparison of FeNO and lung function parameters during tidal breathing in the control group and observation group（during both acute and convalescent phases）

注：FeNO=呼出氣一氧化氮，VT=潮氣量，RR=呼吸頻率，Ti/Te=吸呼比，TPTEF/TE=達峰時間比，VPEF/VE=達峰容積比；t1與P1為對照組與觀察組急性期比較，t2與P2為對照組與觀察組恢復期比較，t配對與P3為觀察組急性期與恢復期比較

VPEF/VE（%）對照組 17 9.2±3.7 7.6±1.1 29±6 0.65±0.07 30.9±6.5 32.0±7.5觀察組 38急性期 8.8±3.1 6.8±1.0 36±5 0.59±0.06 21.9±7.7 23.1±6.7恢復期 10.1±3.5 7.7±1.4 33±6 0.62±0.06 25.3±6.6 26.9±5.8 t1值 0.372 -2.168 -4.122 2.75 4.227 4.429 t2值 -0.837 0.182 -2.024 1.97 2.946 2.785 t配對值 0.780 1.840 2.740 1.840 3.420 3.830 P1值 0.711 0.011 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 P2值 0.406 0.856 0.048 0.110 0.005 0.007 P3值 0.440 0.074 0.009 0.074 0.002 ＜0.001組別 例數(shù) FeNO（ppb）VT（ml/kg）RR（次/min）Ti/Te（%）TPTEF/TE（%）

3 討論

毛支在嬰幼兒呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)病率較高，探究毛支患兒的肺功能有實際價值。潮氣呼吸肺功能因其無創(chuàng)、重復性好、簡便易行等特點已逐漸成為嬰幼兒肺功能測定的重要方法。病毒感染導致細支氣管急性炎癥、黏膜水腫、上皮細胞壞死、黏液分泌增多，進而致細支氣管狹窄與阻塞是毛支患病的病理基礎(chǔ)[2，8]，此病理生理變化預示毛支患兒出現(xiàn)相應的肺功能改變。本研究結(jié)果顯示，毛支患兒急性期潮氣呼吸肺功能指標中VT、Ti/Te、TPTEF/TE、VPEF/VE均明顯低于健康嬰幼兒，RR高于健康嬰幼兒，提示毛支患兒存在阻塞性通氣功能障礙。毛支患兒經(jīng)系統(tǒng)治療病情好轉(zhuǎn)或臨床痊愈后，TPTEF/TE、VPEF/VE水平均較治療前明顯改善，表明潮氣呼吸肺功能上述相應參數(shù)可以很好地反映毛支患兒的氣道炎癥變化情況。本研究還顯示，恢復期毛支患兒的RR仍高于健康嬰幼兒，TPTEF/TE、VPEF/VE低于健康嬰幼兒，提示恢復期毛支患兒雖然臨床癥狀改善或消失，但氣道炎癥以及氣道高反應仍持續(xù)存在。有文獻顯示，毛支患兒氣道上皮細胞破壞到完全恢復正常時間為3周到3個月[2，9]。有報道顯示，應用布地奈德霧化治療2～3周后復查肺功能仍存在TPTEF/TE異常[10]。若能進一步動態(tài)監(jiān)測肺功能對于毛支患兒氣道炎癥程度及預后的判斷有積極作用。

毛支與支氣管哮喘關(guān)系密切，目前FeNO作為一種嗜酸粒細胞性氣道炎性反應標志物，在支氣管哮喘的診斷、嚴重程度判斷、控制水平評估、指導用藥以及預測預后等諸多方面均證實具有一定的臨床價值[4，6]，那么FeNO對于毛支的氣道炎癥水平的反應，對于預測其與哮喘的關(guān)系均值得深入研究。隨著潮氣呼吸肺功能檢測技術(shù)（包括在線和離線）的應用和普及，使得FeNO檢測的應用范圍擴大至全年齡段，這就使毛支患兒FeNO檢測成為現(xiàn)實。但目前國內(nèi)外均缺乏嬰幼兒FeNO參考值的確切數(shù)據(jù)。ATS/ERS制定的FeNO指南中推薦兒童FeNO低于20 ppb，即提示無嗜酸粒細胞炎癥或氣道炎癥。文獻報道[11-12]，支氣管哮喘患兒FeNO高于20 ppb。KOTANIEMI-SYRJ?NEN 等[13]使用一口氣法，曾檢測440例（4～26.7月齡）反復下呼吸道癥狀（咳、喘、氣短）嬰幼兒的FeNO，結(jié)果顯示，其FeNO為19.3（12.3，26.9）ppb。本研究結(jié)果顯示，首次確診毛支的患兒，無論在急性期還是恢復期，其FeNO僅波動于8.8～10.1 ppb，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義；急性期和恢復期比較，差異亦無統(tǒng)計學意義，提示毛支患兒在急性期及恢復期均無嗜酸粒細胞參與的氣道炎性反應，毛支患兒FeNO與健康同齡兒童趨同。有學者指出毛支感染〔主要為呼吸道合胞病毒（RSV）感染〕急性期并非是嗜酸粒細胞性呼吸道炎癥[14]，此類感染主要由中性粒細胞性呼吸道炎癥參與引起[15]；此觀點若成立可解釋毛支患兒FeNO正常的實驗結(jié)論。MIKALSEN等[16]的研究得出FeNO僅與參與研究者是否為特應性體質(zhì)有關(guān)，與毛支這一疾病無關(guān)這一結(jié)論。目前毛支患兒FeNO的報道不多，結(jié)論也并不一致。GADISH等[14]研究顯示，與反復喘息的學齡前兒童和健康同齡兒童比較，嬰幼兒RSV毛支急性期FeNO均明顯降低，而3個月后出現(xiàn)FeNO明顯升高。STARK等[17]通過動物實驗指出，小鼠于感染RSV后4 d即檢測到肺組織中誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活性增強，推測iNOS促進一氧化氮生成增加，導致FeNO增高。故毛支患兒的FeNO變化情況仍有待于進一步研究。

綜上，毛支患兒存在以阻塞性通氣障礙為主的小氣道阻塞肺功能改變，潮氣呼吸肺功能可反映病情嚴重程度及臨床治療的效果；首次診斷毛支患兒治療前、后以及健康嬰幼兒的FeNO無差異，F(xiàn)eNO預測毛支發(fā)展為支氣管哮喘的作用尚缺乏有效依據(jù)。

作者貢獻：張盛鑫、袁林進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結(jié)果的分析與解釋；張盛鑫撰寫論文；李明珍、童秀斌進行數(shù)據(jù)收集、整理；袁林、卓志強進行論文的修訂；袁林負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。