2020年美國心臟病學(xué)會(huì)《降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識(shí)決策路徑》解讀：降糖更要護(hù)心

蘇工，高明喜，楊紅霞

目前全球共有約4.63億糖尿病患者，其中中國糖尿病患者總數(shù)約為1.16億，排名世界第一。糖尿病是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍。近20年來，雖然對(duì)糖尿病患者在降糖治療方面取得了重大進(jìn)展，但心血管疾病仍然是2型糖尿?。═2DM）患者死亡的主要原因[1]。在此期間，T2DM的患病率仍在不斷增加，與無糖尿病患者相比，T2DM患者心血管事件的額外風(fēng)險(xiǎn)依然居高不下。因此，優(yōu)化降糖治療策略以改善這一高危群體的心血管事件結(jié)局必然是心血管醫(yī)生、內(nèi)分泌醫(yī)生，以及全科醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的臨床問題。

大量研究證實(shí)，全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素，包括健康飲食、體育鍛煉、減肥、戒煙、嚴(yán)格控制血壓、降膽固醇及根據(jù)指南使用抗血小板藥物等，可以減少T2DM患者心血管事件發(fā)生并提高其生存率[2]。除了這些核心建議外，一些特定的降糖藥物策略也可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。早在2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就發(fā)布了針對(duì)T2DM新藥的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南，旨在確定新型降糖藥物的心血管安全性及心血管獲益。近幾年，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）已被證明可以顯著降低主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。雖然這些藥物心血管獲益的確切機(jī)制尚不確定，但似乎已超出其本身降糖的直接作用。眾多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也引發(fā)了T2DM臨床治療模式的轉(zhuǎn)變，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)成為糖尿病綜合管理的核心策略。新近，美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）專家共識(shí)決策路徑（ECDP）依據(jù)最新的臨床研究證據(jù)[4]，更新了2018年ACC的ECDP，為臨床醫(yī)生提供了簡潔、實(shí)用的新型降糖藥物治療指導(dǎo)，優(yōu)化臨床治療策略，以期降低T2DM患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 SGLT-2抑制劑和GLP-1RA的總體臨床應(yīng)用路徑

對(duì)于年齡≥18歲的T2DM患者，若具有下列1種或以上情況：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、心力衰竭（HF）、糖尿病腎?。―KD）、ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)，在考慮根據(jù)指南進(jìn)行優(yōu)化藥物治療及預(yù)防的同時(shí)（包括生活方式、血壓、血脂、血糖、抗血小板等），可以根據(jù)患者具體情況啟用已被證實(shí)可帶來心血管獲益的SGLT-2抑制劑或GLP-1RA（見圖1）。

2 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑的應(yīng)用已成為T2DM患者重要的新型口服降糖治療方法。針對(duì)T2DM患者開展的大型隨機(jī)對(duì)照研究表明，多種SGLT-2抑制劑可以降低已合并ASCVD和/或DKD患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)及因HF住院風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 SGLT-2抑制劑和GLP-1RA總體臨床應(yīng)用路徑Figure 1 Pathway summary graphic of SGLT-2 inhibitor and GLP-1RA

2.1 SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制 SGLT-2是腎近端小管中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，約90%的尿葡萄糖重吸收由其負(fù)責(zé)。抑制SGLT-2可以通過促進(jìn)尿糖排泄來降低血糖。這種效應(yīng)在高血糖時(shí)最為明顯，而在血糖正常時(shí)降糖效果則明顯減弱。因此，SGLT-2抑制劑導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)非常低，除非同時(shí)與胰島素或胰島素促泌劑同時(shí)使用。此外，隨著估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）的降低，SGLT-2對(duì)血糖的影響作用也會(huì)變小。除了對(duì)血糖有影響外，SGLT-2抑制劑還能產(chǎn)生利尿和利鈉作用，促進(jìn)體質(zhì)量減輕和降低收縮壓。雖然SGLT-2抑制劑心血管獲益的機(jī)制尚未完全闡明，但其對(duì)血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心腎獲益的主要原因，還可能包括利尿作用導(dǎo)致前負(fù)荷和后負(fù)荷降低、心肌代謝改變和預(yù)防心肌纖維化等作用。

2.2 SGLT-2抑制劑的臨床獲益

2.2.1 心血管獲益 EMPA-REG OUTCOME[5]、CANVAS[6]、DECLARE-TIMI[7]等研究結(jié)果顯示恩格列凈、坎格列凈、達(dá)格列凈均可使MACE的相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。恩格列凈是FDA批準(zhǔn)的可降低合并心血管疾病的T2DM患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物?？哺窳袃舯籉DA批準(zhǔn)用于降低已確診的心血管疾病患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈已被FDA批準(zhǔn)用于降低已確定或有較高ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 HF獲益 SGLT-2抑制劑在預(yù)防因HF住院及HF和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)方面具有顯著的益處?，F(xiàn)有研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑在預(yù)防和治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠療效。DAPAHF研究顯示無論是否伴有T2DM，達(dá)格列凈均可減少HFrEF患者心血管死亡或HF惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。EMPEROR-Reduced研究顯示，恩格列凈可顯著降低HFrEF患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，而且無論是否合并T2DM，恩格列凈治療組獲益幅度均相同[9]。目前多項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)將進(jìn)一步闡明SGLT-2抑制劑在HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者中的最佳作用。

2.2.3 腎臟獲益 在T2DM患者中，坎格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈對(duì)腎功能有良好的影響。2020年8月公布的DAPA-CKD研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復(fù)合終點(diǎn)事件減少39%，次要終點(diǎn)事件之一的全因死亡率降低31%，而且無論患者是否合并糖尿病，達(dá)格列凈治療的獲益幅度相同[10]。SGLT-2抑制劑腎臟獲益的機(jī)制可能包括腎小管球間反饋、降低腎小球高壓、抑制超濾損傷及對(duì)鈉-氫交換影響等。

2.3 SGLT-2抑制劑用藥規(guī)范 坎格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈的用藥規(guī)范見表1。

2.4 SGLT-2抑制劑的臨床應(yīng)用路徑 對(duì)于年齡≥18歲且具有ASCVD、HF、DKD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)中1種或以上情況的T2DM患者，如處于妊娠/哺乳期或 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，則不可啟用SGLT-2抑制劑（尚無相關(guān)安全數(shù)據(jù)）。如患者未處于妊娠/哺乳期且eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1，則對(duì)患者個(gè)體情況和用藥習(xí)慣等優(yōu)先事項(xiàng)進(jìn)行討論后，如患者愿意，可應(yīng)用坎格列凈、達(dá)格列凈或恩格列凈等已被證實(shí)可帶來ASCVD、HF或DKD獲益的SGLT-2抑制劑；如有必要，可調(diào)整其他降糖策略。另外，醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，并考慮進(jìn)一步降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療方法（見圖2）。

3 GLP-1RA

GLP-1RA類的特定藥物同樣表現(xiàn)出能夠幫助T2DM患者預(yù)防心血管事件的作用，尤其是針對(duì)已經(jīng)罹患ASCVD的患者。多項(xiàng)研究表明，阿比魯肽、度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽（注射型）可降低患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)。度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽（注射型）是目前GLP-1RA類的首選藥物（阿比魯肽在美國已不再供應(yīng)）。

3.1 GLP-1RA的作用機(jī)制 胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是腸道營養(yǎng)攝入后從回腸末端和結(jié)腸釋放的一種肽類激素。GLP-1RA可激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成并釋放胰島素、減少胰高血糖素分泌及延遲胃排空導(dǎo)致飽腹感減少進(jìn)食來降低血糖。GLP-1RA對(duì)其他重要的心血管危險(xiǎn)因素也有改善作用，包括減重、降壓、降脂及抗炎作用。GLP-1RA單獨(dú)使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降糖藥物（如磺脲類降糖藥、噻唑烷二酮類藥物、胰島素）聯(lián)用時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

表1 SGLT-2抑制劑用藥規(guī)范Table 1 Administration of SGLT-2 inhibitors

圖2 SGLT-2抑制劑管理T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)臨床應(yīng)用路徑Figure 2 Guidance for managing CV disease risk in patients with T2DM using SGLT-2 inhibitors

3.2 GLP-1RA的臨床獲益

3.2.1 心血管獲益 到目前為止，度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽（注射型）已被FDA批準(zhǔn)用于降低成人T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，度拉魯肽是唯一被批準(zhǔn)用于未確診ASCVD患者的降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

3.2.2 腎臟獲益 大量臨床研究及對(duì)心血管終點(diǎn)試驗(yàn)（CVOT）的次要終點(diǎn)或探索性終點(diǎn)分析結(jié)果提示，GLP-1RA可以減少T2DM患者尿蛋白排泄量，從而帶來潛在的腎臟獲益。對(duì)于T2DM合并慢性腎臟?。–KD）患者，可以考慮聯(lián)合使用具有潛在腎臟保護(hù)作用的GLP-1RA。

3.2.3 體質(zhì)量獲益 使用GLP-1RA可以預(yù)期減輕體質(zhì)量，度拉魯肽、艾塞那肽和利拉魯肽的減重幅度為2%～4%，司美格魯肽在標(biāo)準(zhǔn)降糖劑量下可減重4～6 kg。

3.2.4 對(duì)HF的影響 目前國際上已完成的7項(xiàng)大型CVOT研究的亞組分析結(jié)果表明，GLP-1RA未能帶來HF獲益。GLP-1RA治療可增加T2DM患者的靜息態(tài)心率，而心率顯著增加與嚴(yán)重HF患者的不良臨床結(jié)局有關(guān)。因此，T2DM合并HFrEF患者在失代償期使用GLP-1RA時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.3 GLP-1RA用藥規(guī)范 度拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、司美格魯肽（注射型）、司美格魯肽（口服型）用藥規(guī)范見表2。

3.4 GLP-1RA的臨床應(yīng)用路徑 對(duì)于年齡≥18歲且具有ASCVD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)中1種或以上情況的T2DM患者，如處于妊娠/哺乳期，則不可啟用GLP-1RA（尚無相關(guān)安全數(shù)據(jù)）。如患者未處于妊娠/哺乳期，則對(duì)患者個(gè)體情況和用藥習(xí)慣等優(yōu)先事項(xiàng)進(jìn)行討論后，如患者愿意選擇GLP-1RA治療，可應(yīng)用度拉魯肽、利拉魯肽或司美格魯肽（注射型）等已被證實(shí)可帶來ASCVD獲益的GLP-1RA類藥物；應(yīng)用過程中，應(yīng)從最低劑量開始，并按照說明書進(jìn)行劑量滴定，以最大限度地減少不良反應(yīng)。如有必要，可調(diào)整其他降糖治療策略。另外，醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，并考慮進(jìn)一步降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的治療方法（見圖3）。

4 新型降糖藥物治療時(shí)的常見問題

4.1 應(yīng)該給什么樣的患者推薦使用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA？ 目前來看，SGLT-2抑制劑和GLP-1RA類藥物帶來的心血管獲益均較為明顯，這對(duì)T2DM合并心血管疾病的患者是很大利好。本專家共識(shí)列出了臨床醫(yī)師可考慮應(yīng)用上述藥物的主要情形和注意事項(xiàng)。符合以下情形的T2DM患者可啟用具有明確心血管或腎臟獲益的SGLT-2抑制劑或GLP-1RA類藥物：（1）T2DM合并ASCVD的患者可應(yīng)用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA；（2）T2DM患者目前治療方案中不包含SGLT-2抑制劑或GLP-1RA的，如臨床診斷患有ASCVD可應(yīng)用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA，如臨床診斷患有DKD和/或HF可應(yīng)用SGLT-2抑制劑；（3）ASCVD患者臨床診斷發(fā)現(xiàn)合并T2DM時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA，DKD和/或HF患者臨床診斷發(fā)現(xiàn)合并T2DM時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑；（4）因ASCVD事件入院的T2DM患者，出院（密切門診隨訪）時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA；因HF入院的T2DM患者，出院（密切門診隨訪）時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑；（5）合并嚴(yán)重腎臟病的T2DM患者可應(yīng)用SGLT-2抑制劑或在 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)應(yīng)用GLP-1RA；（6）T2DM患者確認(rèn)具有ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA，確認(rèn)具有HF高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可應(yīng)用SGLT-2抑制劑。

表2 GLP-1RA用藥規(guī)范Table 2 Administration of GLP-1RAs

圖3 GLP-1RA管理T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)臨床應(yīng)用路徑Figure 3 Guidance for managing CV disease risk in patients with T2DM using GLP-1RAs

4.2 患者在啟動(dòng)SGLT-2抑制劑或GLP-1RA之前是否需要服用二甲雙胍？ 盡管在一些顯示SGLT-2抑制劑和GLP-1RA具有心血管獲益的關(guān)鍵研究中，基線接受二甲雙胍治療的患者比例很高（約75%），但仍存在相當(dāng)一部分患者未接受二甲雙胍治療，目前沒有證據(jù)表明這兩類藥物的心臟保護(hù)作用因患者基線時(shí)是否服用二甲雙胍而有所不同。目前的ADA指南繼續(xù)推薦二甲雙胍作為T2DM患者降糖的一線治療。但最新的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）的指南建議對(duì)于新診斷的T2DM合并心血管疾病或具有高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以在二甲雙胍之前首先啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA治療[11]。也可以參照歐洲糖尿病初級(jí)保健學(xué)會(huì)（Primary Care Diabetes Europe）2型糖尿病基層管理指南推薦，大多數(shù)T2DM合并心血管疾病或心血管疾病高危的患者可以直接啟動(dòng)二甲雙胍聯(lián)合SGLT-2抑制劑或GLP-1RA作為首選方案[12]。

4.3 SGLT-2抑制劑和/或GLP-1RA能否用于糖化血紅蛋白（HbA1c）水平控制良好的患者的心血管保護(hù)？ 啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA 降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)取決于HbA1c水平。然而，對(duì)于HbA1c水平控制良好且正在使用胰島素、磺脲類或格列奈類降糖藥的患者，啟用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA的方案應(yīng)該考慮到可能會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生率增加，應(yīng)對(duì)原來使用的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整以避免低血糖。另外，在加入SGLT-2抑制劑或GLP-1RA后，應(yīng)繼續(xù)努力達(dá)到血糖和血壓的治療目標(biāo)，堅(jiān)持調(diào)脂、抗血小板、抗栓和戒煙等危險(xiǎn)因素防治措施。

4.4 是否可以同時(shí)使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA？ DURATION-8研究中顯示隨機(jī)分配的達(dá)格列凈聯(lián)合艾塞那肽治療組比達(dá)格列凈單藥組和艾塞那肽單藥組獲得了更大的降壓和減重效果[13]。幾項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示度拉魯肽、利拉魯肽和司美格魯肽聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療可以使患者獲得更明顯的降糖效果[14-16]。雖然到目前為止，還沒有聯(lián)合使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA對(duì)心血管預(yù)后影響的研究，但從作用機(jī)制和臨床療效來看，SGLT-2抑制劑和GLP-1RA二者的降糖機(jī)制具有互補(bǔ)性，非降糖作用具有疊加性，兩藥聯(lián)合使患者得到心血管獲益也應(yīng)是合理的。目前歐洲和美國的T2DM管理指南均有聯(lián)合使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA的降糖治療方案推薦。但我國尚未開展SGLT-2抑制劑和GLP-1RA聯(lián)合治療的適應(yīng)證研究，另外，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用也可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)成本。因此，如需二者聯(lián)用，建議征得患者知情同意。

4.5 SGLT-2抑制劑引起的外生殖器、泌尿系統(tǒng)感染問題 SGLT-2抑制劑可能增加生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)（念珠菌性陰道炎，陰莖炎）。應(yīng)對(duì)所有用藥患者告知并加強(qiáng)個(gè)人會(huì)陰部衛(wèi)生來降低感染風(fēng)險(xiǎn)。雖然這些感染通常不嚴(yán)重，并且可以通過短期應(yīng)用抗真菌藥物治愈，但對(duì)有免疫功能低下等感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)進(jìn)行用藥前教育和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。盡管接連有接受SGLT-2抑制劑治療的患者出現(xiàn)需要住院治療泌尿系統(tǒng)感染的報(bào)道，但一些大型臨床研究表明SGLT-2抑制劑與安慰劑之間的泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率并沒有差異。還有極個(gè)別的SGLT-2抑制劑上市后報(bào)告患者出現(xiàn)會(huì)陰壞死性筋膜炎，導(dǎo)致FDA要求在SGLT-2抑制劑處方說明中添加相關(guān)警告。但這些罕見且嚴(yán)重的感染是否與SGLT-2抑制劑的使用有因果關(guān)系尚不清楚。總體來說，女性較男性更容易發(fā)生SGLT-2抑制劑相關(guān)的泌尿、生殖系統(tǒng)感染，對(duì)具有高感染危險(xiǎn)人群應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生應(yīng)立即向泌尿科/婦科醫(yī)生尋求幫助。

4.6 SGLT-2抑制劑引起的酮癥酸中毒問題 服用SGLT-2抑制劑的患者可能在沒有明顯高血糖的情況下發(fā)生酮癥酸中毒，通常稱為“正血糖型糖尿病酮癥酸中毒”，不過更為常見的酮癥酸中毒還是伴隨有中重度的血糖升高。多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，SGLT-2抑制劑導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)均相對(duì)較低，尤其是那些不需要胰島素治療的患者。但隨著SGLT-2抑制劑用于1型糖尿病患者治療的申請(qǐng)獲批，酮癥酸中毒的報(bào)道越來越多。這可能與胰島素停藥、碳水化合物攝入限制過于嚴(yán)格、軟飲料攝入過多等因素有關(guān)。因此，臨床醫(yī)生在給患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑前應(yīng)仔細(xì)詢問，確保SGLT-2抑制劑不用于伴有反復(fù)酮癥酸中毒病史、酮癥酸中毒初期癥狀或碳水化合物攝入嚴(yán)格限制的患者。應(yīng)盡量避免一些誘發(fā)因素，如停用胰島素、應(yīng)用潑尼松、脫水、血糖控制不佳等。為了避免發(fā)生酮癥酸中毒，啟動(dòng)SGLT-2抑制劑時(shí)應(yīng)盡量避免每天胰島素總量減少超過20%。僅用口服降糖藥物治療的患者發(fā)生正血糖型糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較低。采用復(fù)雜胰島素治療方案或脆性糖尿病患者應(yīng)與臨床醫(yī)生詳細(xì)討論增加SGLT-2抑制劑的方案。有酮癥酸中毒體征或癥狀的患者，如呼吸困難、惡心、嘔吐和腹痛，應(yīng)指導(dǎo)患者停用SGLT-2抑制劑并立即就醫(yī)。

4.7 SGLT-2抑制劑或GLP-1RA與低血糖 應(yīng)用胰島素或胰島素促泌劑（如磺酰脲類或格列奈類）的患者，特別是在HbA1c已經(jīng)很好地控制在基線水平時(shí)，在添加SGLT-2抑制劑或GLP-1RA時(shí)，應(yīng)被告知有發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中，停止或減少使用磺脲類或格列奈類藥物或適度減少每日總胰島素劑量（≤20%）可降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素或胰島素促分泌劑的劑量調(diào)整應(yīng)被視為合理的起點(diǎn)，但任何調(diào)整均應(yīng)基于臨床判斷，并應(yīng)針對(duì)每個(gè)患者的需要和要求量身定制。復(fù)雜的胰島素治療方案或脆性糖尿病患者應(yīng)與臨床醫(yī)生詳細(xì)溝通制定調(diào)整方案。建議這些患者在開始使用SGLT-2抑制劑或GLP-1RA后的前3～4周密切進(jìn)行血糖水平自我監(jiān)測(cè)。相比之下，在不使用胰島素或胰島素促泌劑的患者中，添加SGLT-2抑制劑或GLP-1RA并沒有明顯增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

4.8 GLP-1RA所致消化道反應(yīng)的處理措施 應(yīng)告知患者短暫的惡心是GLP-1RA一種相對(duì)常見的不良反應(yīng)?？梢酝ㄟ^幾種方法減少患者惡心和嘔吐等不良反應(yīng)：（1）從最低劑量開始，根據(jù)藥物說明建議逐漸增加劑量，當(dāng)惡心感明顯時(shí)停止劑量增加，或者減小劑量；（2）低脂飲食也會(huì)減少惡心感；（3）在接受GLP-1RA治療的患者中惡心感通常是自限性的，并不意味著胃腸道有病理性改變，然而對(duì)于臨床上有胃輕癱的患者，使用GLP-1RA時(shí)仍應(yīng)謹(jǐn)慎；（4）如果停止GLP-1RA治療后再次啟動(dòng)，應(yīng)再次從最低劑量開始，并逐漸提高滴定劑量，以避免復(fù)發(fā)性惡心和嘔吐。

4.9 GLP-1RA是否可與二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑聯(lián)合使用？ GLP-1RA不應(yīng)該與DPP4抑制劑聯(lián)合使用，因?yàn)檫@兩種抑制劑均是通過GLP-1信號(hào)通路發(fā)揮作用，而且目前還沒有將二者聯(lián)合使用的研究報(bào)道。

5 總結(jié)

目前臨床醫(yī)生給予T2DM患者的治療模式正在發(fā)生改變。之前，心血管專家專注于對(duì)糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素的改善，而并沒有熱衷于調(diào)整控制血糖的藥物治療方案，部分原因是他們也未期待這些藥物能顯示出明顯、直接的心血管益處。而被證明具有明確心血管獲益的新型降糖藥SGLT-2抑制劑和GLP-1RA的出現(xiàn)無疑給臨床的降糖治療決策提供了更優(yōu)的選擇。多項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模隨機(jī)臨床研究均證明SGLT-2抑制劑和GLP-1RA這兩類的大多數(shù)藥物可以降低T2DM患者（大多數(shù)合并有ASCVD）急性心肌梗死、卒中和心血管死亡的發(fā)生率。SGLT-2抑制劑還有明確的HF獲益和腎功能獲益的證據(jù)，即使在非T2DM的患者中HF獲益也依然顯著。而且這些心血管獲益似乎與這兩類藥物降低血糖水平的強(qiáng)度無關(guān)。因此，心血管專家和內(nèi)分泌專家現(xiàn)在需要將這些藥物納入T2DM患者的臨床治療決策中，基層醫(yī)療人員及全科醫(yī)生也需要對(duì)相關(guān)的降糖治療方案進(jìn)行深入了解，以優(yōu)化糖尿病患者的臨床療效。

該專家共識(shí)是為臨床醫(yī)生提供了啟動(dòng)和監(jiān)測(cè)SGLT-2抑制劑和GLP-1RA以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)用指南。此外，該共識(shí)應(yīng)與已建立的預(yù)防T2DM患者心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的管理指南一起使用，包括血脂管理、血壓管理和抗血小板治療指南。T2DM合并心血管疾病患者的治療日益復(fù)雜，需要跨專業(yè)、多學(xué)科管理團(tuán)隊(duì)協(xié)調(diào)合作實(shí)現(xiàn)提高患者生存率和生活質(zhì)量的治療目標(biāo)。該共識(shí)強(qiáng)調(diào)了新療法相關(guān)的潛在好處和風(fēng)險(xiǎn)，并試圖提供合理使用這些藥物的規(guī)范。然而新的證據(jù)仍會(huì)不停涌現(xiàn)，一些大型的臨床研究目前正在進(jìn)行中。因此，隨著新證據(jù)的出現(xiàn)，本共識(shí)提出的治療策略推薦也可能會(huì)發(fā)生變化，但改善T2DM合并ASCVD患者心血管預(yù)后的總體目標(biāo)將保持不變。

作者貢獻(xiàn)：蘇工負(fù)責(zé)文章的設(shè)計(jì)、構(gòu)思、修改、指導(dǎo)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；蘇工、高明喜、楊紅霞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、翻譯、整理，撰寫論文。

本文無利益沖突。