多期增強(qiáng)CT定量參數(shù)預(yù)測(cè)胃腺癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間

楊海婷，劉宏，劉顯旺，厙映霞，韓引萍，周俊林

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科，甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州大學(xué)，醫(yī)學(xué)影像人工智能甘肅省國(guó)際科技合作基地，甘肅 蘭州730030；*通信作者 周俊林 lzuzjl601@163.com

胃癌的預(yù)后相對(duì)較差，且容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是遠(yuǎn)處淋巴結(jié)（56%）、肝臟（53%）和腹膜（51%）[1]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌診療指南[2]中對(duì)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronous hepatic metastasis，SHM）和異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronous hepatic metastasis，MHM）進(jìn)行了明確的定義，胃癌伴有肝臟轉(zhuǎn)移和胃癌根治術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝臟轉(zhuǎn)移均定義為SHM，而術(shù)后6個(gè)月以上發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移定義為MHM。胃腺癌術(shù)后是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間與患者預(yù)后密切相關(guān)，且男性比女性更容易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，尤其是在Ⅲ期胃癌[3]。目前，使用多期增強(qiáng)CT定量參數(shù)預(yù)測(cè)胃腺癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的研究鮮有報(bào)道。本研究擬探討胃腺癌術(shù)前原發(fā)灶的CT增強(qiáng)特征與術(shù)后SHM和MHM的關(guān)系，探討多期增強(qiáng)CT定量參數(shù)對(duì)胃腺癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)間的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床選擇胃腺癌個(gè)性化治療方案提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年1月—2020年8月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為胃腺癌患者470例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1周內(nèi)行腹部增強(qiáng)CT檢查；②術(shù)后至少隨訪半年以上，且有腹部增強(qiáng)CT或MRI隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃腺癌術(shù)前行放療或化療；②胃腺癌術(shù)后合并其他部位任何轉(zhuǎn)移瘤；③伴有其他器官原發(fā)性腫瘤；④臨床及病理資料不完整，包括年齡、性別、組織學(xué)分型、TNM分期、臨床分期、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）；⑤原發(fā)腫瘤體積較小無(wú)法測(cè)量者。共納入陰性轉(zhuǎn)移（negative HM，NHM）組275例，術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移97例，確診肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間為手術(shù)時(shí)間至最先發(fā)現(xiàn)的影像學(xué)檢查時(shí)間，并以此將患者分為兩組：胃腺癌根治術(shù)后半年內(nèi)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移定義為SHM，共44例；術(shù)后半年以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移定義為MHM，共53例。

1.2 收集病例資料 收集患者的性別、年齡、胃癌發(fā)生部位、分型、腫瘤大小、組織分化程度、是否伴血管神經(jīng)侵犯、AFP、病理及臨床TNM分期、手術(shù)方式、術(shù)后化療情況。術(shù)后前2年每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，隨后每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)1次至第5年。胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移主要依靠增強(qiáng)CT或MRI確診，5例經(jīng)穿刺活檢確診，5例接受胃癌根治術(shù)+肝轉(zhuǎn)移瘤切除，10例為增強(qiáng)MRI確診轉(zhuǎn)移，其余均為腹部增強(qiáng)CT確診肝臟轉(zhuǎn)移瘤；每次隨訪時(shí)，均獲得病史，并進(jìn)行體格檢查、CT/MRI等影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物檢查。

1.3 儀器與方法 使用GE Discovery CT750 HD行腹部平掃和增強(qiáng)掃描。患者掃描前0.5 h內(nèi)空腹喝500 ml水，以使胃腔充盈，掃描時(shí)取仰臥位。CT掃描參數(shù)：管電壓80 kVp/140 kVp快速切換，自動(dòng)毫安秒，機(jī)架轉(zhuǎn)速0.6 s/r，固定管電流600 mA，螺距0.983，準(zhǔn)直器寬度0.625 mm，重建層厚及層間距均為1.25 mm，對(duì)比劑采用碘佛醇（320 mg I/ml），流速3～4 ml/s，劑量1.0 ml/kg，經(jīng)肘前靜脈高壓注射器團(tuán)注，自動(dòng)觸發(fā)動(dòng)脈期掃描，動(dòng)脈期延遲25～30 s為靜脈期，靜脈期延遲50～60 s為延遲期。

1.4 圖像后處理 由2名高年資腹部影像診斷放射科醫(yī)師采用雙盲法分析術(shù)前三期增強(qiáng)CT圖像，為保證測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，僅在測(cè)量前參考胃十二指腸鏡檢查結(jié)果，以保證測(cè)量位置的準(zhǔn)確性。先主觀評(píng)價(jià)腫瘤強(qiáng)化峰值出現(xiàn)的期相，意見(jiàn)不一致時(shí)咨詢第3名高年資醫(yī)師達(dá)成共識(shí)。然后于軸位腫瘤最大和最清晰的層面勾畫感興趣區(qū)（ROI），盡量避開(kāi)壞死區(qū)，以免對(duì)所測(cè)CT值產(chǎn)生影響，將所選層面的整個(gè)胃癌區(qū)域作為目標(biāo)ROI，并分別測(cè)量動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期ROI的CT值（圖1、2），取2位醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的平均值作為最終結(jié)果。

圖1 女，53歲，胃腺癌術(shù)后SHM。胃竇癌術(shù)后91 d增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。A～C分別為術(shù)前動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期胃癌CT圖像，勾畫區(qū)域?yàn)闇y(cè)量胃癌CT值的ROI示意圖；D～F分別為術(shù)后首次發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期CT圖像，可清楚地顯示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；SHM：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用單因素方差分析比較3組增強(qiáng)CT三期胃腺癌CT值的差異，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再使用Bonferroni法進(jìn)行兩兩比較。最后采用受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），選取最佳截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)SHM和MHM。根據(jù)分析結(jié)果，計(jì)算預(yù)測(cè)SHM和MHM的敏感度、特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 男，69歲，胃腺癌術(shù)后MHM。賁門癌術(shù)后471 d增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)肝尾葉轉(zhuǎn)移瘤。A～C分別為術(shù)前動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期胃癌CT圖像，勾畫區(qū)域?yàn)闇y(cè)量胃癌CT值的ROI示意圖；D～F分別為術(shù)后首次發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期CT圖像，可清楚地顯示肝尾狀葉轉(zhuǎn)移瘤；MHM：異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移

2 結(jié)果

2.1 3 組臨床及病理資料分析 SHM組和MHM組患者術(shù)后至首次發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間分別為（102±63）d、（575±292）d，隨訪1年無(wú)任何部位肝轉(zhuǎn)移的NHM組隨訪時(shí)長(zhǎng)為（638±190）d。3組胃腺癌發(fā)生部位、腫瘤標(biāo)志物升高包括AFP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）病理T分期、N分期、術(shù)后化療情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。胃癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者與NHM組相比，SHM、MHM患者分別有77.3%、83.0%屬于AJCC病理分期中的T4期，僅分別有11.3%、7.5%淋巴結(jié)分期為N0期。3組患者性別、年齡、組織分化程度、Borrmann分型、Lauren分型、HER-2表達(dá)水平、是否伴神經(jīng)血管侵犯比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），見(jiàn)表1、2。

表1 3組患者基本資料及手術(shù)方式比較

隨訪發(fā)現(xiàn)：SHM組5例患者術(shù)前均發(fā)現(xiàn)肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，并與胃癌同時(shí)切除，其中2例復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT無(wú)任何部位轉(zhuǎn)移瘤，隨訪時(shí)間間隔分別為101 d、787 d，其中3例分別于術(shù)后87 d、220 d、298 d發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；MHM組中2例患者進(jìn)行肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除，術(shù)后復(fù)查無(wú)任何部位轉(zhuǎn)移，隨訪時(shí)間為術(shù)后411 d、201 d。

2.2 原發(fā)灶增強(qiáng)CT強(qiáng)化峰值期相及其各期CT值對(duì)肝轉(zhuǎn)移的診斷效能 CT峰值強(qiáng)化期相分析中，峰值強(qiáng)化期相與肝轉(zhuǎn)移組別之間有一定的相關(guān)性（χ2=59.884，P<0.001）。SMH組54.5%（24/44）的患者動(dòng)脈期強(qiáng)化達(dá)到峰值，40.9%（18/44）的患者靜脈期達(dá)到峰值；MHM組32.1%（17/53）的患者動(dòng)脈期強(qiáng)化達(dá)到峰值，54.7%（29/53）的患者靜脈期達(dá)到峰值；而NHM組50.5%（139/275）的患者強(qiáng)化峰值出現(xiàn)在延遲期（表3）。

表3 3組胃腺癌患者胃癌峰值強(qiáng)化期相比較[例（%）]

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化峰值期相與肝轉(zhuǎn)移Ⅲ期之間的相關(guān)性較弱（Cramer V=0.284，P<0.001）。SHM組動(dòng)脈期強(qiáng)化峰值調(diào)整后標(biāo)化殘差絕對(duì)值最大，為4.9，觀測(cè)頻數(shù)（24）>期望值（10.9）；NHM組延遲期強(qiáng)化峰值調(diào)整后標(biāo)化殘差絕對(duì)值最大，為7.1。

3組患者胃癌各期強(qiáng)化CT值分析顯示，SHM、MHM組動(dòng)脈期、靜脈期CT值高于NHM組，延遲期CT值低于NHM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，MHM組和NHM組動(dòng)脈期CT值均低于SHM組（χ2=59.880，P<0.01）；NHM組靜脈期CT值低于SHM組（P<0.05），SHM組與MHM組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4 3組胃癌各期CT值比較（Hu，±s）

表4 3組胃癌各期CT值比較（Hu，±s）

注：SHM：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；MHM：異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；NHM：陰性轉(zhuǎn)移。a與SHM組比較，P<0.01；b與NHM組比較，P<0.05

項(xiàng)目SHM組（n=44）MHM組（n=53）NHM組（n=275）F值P值動(dòng)脈期 102±20 87±20a 79±23ab 22.24 <0.001靜脈期99±20 93±25 85±22ab 9.61<0.001延遲期 78±13 84±18 78±13b 3.04 <0.05

ROC曲線分析顯示，當(dāng)動(dòng)脈期的最佳截?cái)嘀禐?1.5 Hu時(shí)，預(yù)測(cè)SHM的AUC最大，為0.783，敏感度、特異度分別為88.6%、60.0%。當(dāng)靜脈期的最佳截?cái)嘀禐?0.5 Hu時(shí)，預(yù)測(cè)MHM的AUC最大，為0.638；敏感度、特異度分別為83.0%、42.0%（圖3）。

圖3 動(dòng)脈期CT值、靜脈期CT值診斷胃腺癌術(shù)后SHM（A）和MHM（B）的ROC曲線。SHM：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；MHM：異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移

表2 3組胃腺癌患者術(shù)后病理結(jié)果分析[例（%）]

3 討論

目前，關(guān)于胃癌術(shù)后預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的研究較多，影像組學(xué)研究認(rèn)為臨床N分期、CA19-9、CEA和Borrmann分型是預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)[4]，基于CT的放射組學(xué)諾模圖有望作為一種非侵入性的工具用于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)體化預(yù)測(cè)[5-6]。以原發(fā)腫瘤為基礎(chǔ)的靜脈期CT放射組學(xué)分析為預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌的隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移提供了有價(jià)值的信息，以CT為基礎(chǔ)的T分期是進(jìn)展期胃癌隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[7]。諸多研究對(duì)肝臟結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別診斷，認(rèn)為DWI序列以及動(dòng)態(tài)MRI對(duì)鑒別診斷起主要作用[8-11]，尤其是普美顯特異性增強(qiáng)MRI[10]，也有利用MR紋理分析[12]以鑒別兩者的研究，且Shin等[13]研究認(rèn)為超聲造影可用于監(jiān)測(cè)直徑<1 cm的結(jié)節(jié)，并建議在3～6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行超聲隨訪觀察。但關(guān)于胃癌CT增強(qiáng)特點(diǎn)預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移的研究極少。

Hsu等[3]在分子分析方面的研究結(jié)果認(rèn)為在肝轉(zhuǎn)移患者中，程序性死亡受體-1的表達(dá)在老年男性患者中更為常見(jiàn)。對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的老年男性胃癌患者，推薦進(jìn)行程序性死亡受體-1檢測(cè)。在腫瘤標(biāo)志物分析方面，發(fā)現(xiàn)SHM、MHM患者血清AFP升高占36%，與既往研究結(jié)果[13]基本一致，即肝轉(zhuǎn)移患者血清AFP水平較高，約72.7%的胃癌AFP升高患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

胃腸道惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移常用影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷，研究發(fā)現(xiàn)PET/CT的敏感度最高，約86%～99%，CT和MRI的敏感度分別為36%～94%、69%～96%[14]。但由于PET/CT價(jià)格昂貴，患者術(shù)后復(fù)查大部分采用增強(qiáng)CT或MRI。能譜CT對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的鑒別也有一定的作用[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)強(qiáng)化峰值出現(xiàn)在動(dòng)脈期更傾向于SHM，強(qiáng)化峰值出現(xiàn)在延遲期更傾向于NHM。微血管密度高的腫瘤經(jīng)常發(fā)生血源性轉(zhuǎn)移，則動(dòng)脈期可能出現(xiàn)早期強(qiáng)化，惡性度更高，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的時(shí)間更短，與Chen等[16]和Komori等[17]的研究結(jié)果基本一致，胃癌動(dòng)脈期腫瘤強(qiáng)化取決于腫瘤血管生成和淋巴管侵犯，并與根治性胃癌切除后肝轉(zhuǎn)移有關(guān)[16]；能譜CT碘濃度動(dòng)脈期和靜脈期的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度值與微血管密度呈線性正相關(guān)，動(dòng)脈期的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度值反映了相對(duì)早期和高分化胃癌的血管生成，而靜脈期的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度值反映了進(jìn)一步進(jìn)展期和低分化胃癌的血管生成[17]。這種術(shù)后很快發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，提示早期強(qiáng)化的胃癌具有高度侵襲性。大多數(shù)情況下，肝轉(zhuǎn)移可能在胃切除時(shí)已經(jīng)存在。然而，即使用MR高分辨率成像模式或能譜CT，也無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)微小的病變或微觀的肝轉(zhuǎn)移，也無(wú)法預(yù)測(cè)手術(shù)后出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果表明，動(dòng)脈期胃腺癌原發(fā)灶CT值可有效預(yù)測(cè)SHM，當(dāng)原發(fā)灶動(dòng)脈期CT值>81.5 Hu時(shí)，胃腺癌術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性大；靜脈期胃腺癌原發(fā)灶CT值可有效預(yù)測(cè)MHM，當(dāng)原發(fā)灶靜脈期CT值>80.5 Hu時(shí)，胃腺癌術(shù)后6個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性大。腫瘤內(nèi)血管淋巴管數(shù)量與其內(nèi)血管生成呈正相關(guān)，因此更多微轉(zhuǎn)移細(xì)胞團(tuán)可以自靜脈進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，這解釋了為何胃腺癌原發(fā)灶動(dòng)脈期CT值與SHM有強(qiáng)相關(guān)性，胃腺癌原發(fā)灶靜脈期CT值與MHM有強(qiáng)相關(guān)性。本研究與Tsurumaru等[18]的研究結(jié)果相似，但其研究對(duì)于術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移并未進(jìn)一步分組，與2020年版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌指南略有差異，但結(jié)論均認(rèn)為SHM和MHM通常表現(xiàn)為早期強(qiáng)化，并伴有快進(jìn)快出模式。

以上研究結(jié)果表明，在胃腺癌出現(xiàn)CT增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化最明顯時(shí)，胃切除術(shù)前或術(shù)后可立即對(duì)肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行一些預(yù)防性及個(gè)體化治療策略。隨著進(jìn)展期胃癌對(duì)化療和靶向治療反應(yīng)的改善，以及一些圍術(shù)期化療方案的實(shí)施，外科手術(shù)在胃癌肝轉(zhuǎn)移中的作用需要重新審視。Picado等[19]采用生存分析比較胃切除加圍術(shù)期化療與提高胃癌和SHM患者的存活率有關(guān)。同樣，Smyth等[20]也認(rèn)為圍術(shù)期化療或輔助化療可以提高1B期及以上分期患者的生存率。盡管目前圍術(shù)期化療后手術(shù)治療模式使胃癌患者獲得了很好的預(yù)后[19,21-22]，對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌，大部分患者采取姑息性化療，也有研究證明對(duì)于單發(fā)肝轉(zhuǎn)移瘤切除的胃癌術(shù)后患者而言，圍術(shù)期化療等治療方式也能延長(zhǎng)患者的生存期[19,23-24]，但缺乏大樣本量的前瞻性研究。本研究納入患者中5例發(fā)現(xiàn)胃癌時(shí)已有肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，并同時(shí)切除了胃癌和肝臟轉(zhuǎn)移瘤，其中2例預(yù)后較好；MHM組隨訪中2例進(jìn)行肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除，術(shù)后復(fù)查無(wú)任何部位轉(zhuǎn)移。

本研究的局限性：①為確保ROI內(nèi)CT值測(cè)量的可靠性，剔除了部分小病灶，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；②未篩選出能譜CT增強(qiáng)病例，后續(xù)會(huì)利用后處理工作站測(cè)量病灶碘濃度等參數(shù)，以獲得更高的聯(lián)合預(yù)測(cè)效能；③病例數(shù)少，未能使用影像組學(xué)方法建立更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型，后期會(huì)進(jìn)行完善；④強(qiáng)化峰值期相與肝轉(zhuǎn)移三期之間的相關(guān)性較弱，后期將增加小劑量灌注掃描通過(guò)劑量-時(shí)間曲線進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

總之，原發(fā)灶增強(qiáng)CT強(qiáng)化峰值及多期CT值特征有助于預(yù)測(cè)胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，為胃癌患者術(shù)前是否行圍術(shù)期化療等治療方法提供了新的依據(jù)，有利于術(shù)前制訂更加合適的治療方案。