肺梭形細胞癌1例報告及文獻復(fù)習

李 倩,周佳奇, 苑靜怡, 趙 敏, 邸 鑫, 王 珂

（吉林大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，吉林 長春 130041）

肺癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占 肺 癌 總 發(fā) 病 率 的80%［1］，2015年WHO 肺腫瘤分類，將一組分化差、含有肉瘤或肉瘤樣分化的NSCLC 定義為肺肉瘤樣癌

（pulmonary sarcomatoidn carcinoma，PSC），PSC

的發(fā)病率低，占肺惡性腫瘤的比例不足1%，由多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤5種亞型組成［2］，其中肺梭形細胞癌（spindlecell carcinoma，SpCC）較為少見，臨床和影像學表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率高，免疫組織化學染色在SpCC診斷和鑒別診斷中起重要作用［3］。自2009年以來國內(nèi)外報告SpCC 患者不足20例，其中以主支氣管占位性病變伴肺不張為主要影像學表現(xiàn)的患者更少見。由于該病較為罕見，與其他常見的NSCLC比較，醫(yī)生對該病的認識尚有不足，極易誤診。本文作者收治1例SpCC 患者，該患者腫瘤生長部位少見，初診為支氣管良性腫瘤?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻復(fù)習，分析SpCC組織起源、臨床表現(xiàn)、診斷和治療進展，為提高臨床醫(yī)生的對該病的認識、避免漏診和誤診提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，71歲，于2020年8月17日就診于本科，初診為左主支氣管良性腫瘤。該患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽和氣短，抗感染治療后療效不佳，就診于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 檢查提示左側(cè)氣道內(nèi)高密度影，左肺體積減小。纖維支氣管鏡檢查提示左主支氣管內(nèi)見帶蒂新生物阻塞氣道，病理檢查結(jié)果提示支氣管腺性乳頭狀瘤形成伴鱗化，見急、慢性炎性肉芽腫及壞死。患者為求進一步診治就診于本科。病程中無其他不適主訴，近期體質(zhì)量無變化?；颊呒韧加新晕s性胃炎、冠心病和直腸息肉。吸煙40 余年，平均每天10 支，飲酒30 余年，平均每天1 兩白酒。體格檢查：體溫36.6℃，脈搏86 min－1，呼吸12 min－1，血壓96/71 mmHg，一般狀態(tài)尚可，神志清，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇無紫紺，頸軟，氣管向左側(cè)偏移，左側(cè)胸廓凹陷，肋間隙變窄，叩診左肺濁音，左肺呼吸音消失，未聞及干濕性啰音。心臟相對濁音界無增大，心率86 min－1，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛和反跳痛，肝脾肋下未探及，腸鳴音正常。四肢肌力和肌張力正常，病理征（－）。

1.2 診療經(jīng)過入院后患者行胸部增強CT 檢查（2020年8月18日）：左主支氣管內(nèi)見條片狀軟組織密度影，增強掃描呈輕度強化，左肺體積減小，呈條片狀軟組織密度影，增強掃描呈不均勻強化。縱隔未見腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔未見明顯積液（圖1）。痰培養(yǎng)和痰脫落細胞未見異常。同時提檢全套腫瘤標志物： 腫瘤相關(guān)抗原CA125 為68.60 U·mL－1，神經(jīng)元特異性烯醇化酶16.500 μg·L－1。綜合全面的實驗室、影像學及纖維支氣管鏡檢查結(jié)果，考慮支氣管良性腫瘤可能性大，分別于2020年8月21日和2020年8月25日行纖維支氣管鏡下電圈套器治療，纖維支氣管鏡下顯示：氣管未見明顯異常，隆突銳利，左主支氣管距隆突約3 cm 處可見1個類圓形腫物，表面覆蓋少量壞死組織，管腔堵塞，遠端情況不明，其余肺各葉、段和亞段均未見異常改變。對左主支氣管腫物行支氣管鏡肺活檢術(shù)（transbronchial lung biopsy，TBLB），最終病理回報：左主支氣管惡性腫瘤，結(jié)合免疫組織化學染色結(jié)果和形態(tài)特征支持梭形細胞癌的診斷。免疫組織化學染色結(jié)果： EMA（－）、CK（AE1/AE3）（部分+）、Vim（+）、SMA（－）、ALK（－）、Ki67（陽性率60%）、P40（+）、P53（部分+）、P63（+）、TTF-1（－）、NapsinA（－）、CK7（－）、CK2（+）、CD34（－），見圖2。為明確全身情況行腹部彩超、腎上腺彩超、頭部CT 和全身骨顯像均未見異常。

圖1 肺梭形細胞癌患者胸部增強CT 影像表現(xiàn)Fig.1 Images of enhanced chest CT of one patient with spindle cell carcinoma of lung

圖2 肺梭形細胞癌患者肺組織病理形態(tài)表現(xiàn)Fig.2 Pathomorphology of lung tissue of one patient with spindle cell carcinoma of lung

1.3 診斷和治療患者臨床確診為左主支氣管梭形細胞癌，根據(jù)2019年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）頒布的第8 版肺癌TNM分期標準，患者分期為T4NxM0 期，Ⅲ期。結(jié)合患者及家屬意見，給予保守治療，出院后隨訪。

1.4 隨 訪患者于2020年8月27日出院，電話隨訪，2020年11月患者于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科行左肺葉切除術(shù)，病理回報為SpCC，術(shù)后患者自行口服中藥（具體成分不詳）治療。2021年7月1日再次電話隨訪，患者無咳嗽、氣短及其他不適癥狀，一般狀態(tài)尚可。

2 討 論

PSC 是一種少見且具有侵襲性的NSCLC，SpCC 是PSC 的一種組織學亞型，臨床上更為罕見，ROSSI 等［4］和TERADA 等［5］通過臨床數(shù) 據(jù)分析表明： SpCC 的發(fā)病率占肺部惡性腫瘤的0.17%～0.40%，好發(fā)于吸煙男性，男女性別比例為4∶1～5∶1，好發(fā)年齡為50～80歲，該患者為老年 男性，有長期吸煙史。MRIGPURI 等［6］曾 報道1例較為少見的青年非吸煙男性患者。目前關(guān)于SpCC 的組織起源仍具有一定爭議，隨著免疫組織化學、超微結(jié)構(gòu)和分子生物學研究的深入，多數(shù)研究者［7-8］認為：SpCC 是起源于原始上皮干細胞的單克隆腫瘤，經(jīng)上皮- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelialmesenchymal transition，EMT）導(dǎo)致癌細胞喪失典型上皮特征而獲得間葉性特征。上皮細胞形態(tài)向梭形細胞形態(tài)的轉(zhuǎn)變：一方面與細胞角蛋白向波形蛋白的表達轉(zhuǎn)變有關(guān)，解釋了SpCC 表達間葉免疫標志的機制；另一方面癌與肉瘤表型的轉(zhuǎn)換使SpCC具有高度侵襲性，預(yù)后不佳。

回顧性研究［9］顯示：SpCC 患者的臨床癥狀與腫瘤生長部位密切相關(guān)，癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難。中央型SpCC 可因腫瘤向管腔內(nèi)生長出現(xiàn)咳嗽和咯血，當腫瘤引起支氣管狹窄時可伴有呼吸困難。該患者腫瘤生長部位為左主支氣管，腫瘤體積較大造成管腔阻塞、肺不張，引起咳嗽和氣短癥狀。SARDAR 等［10］報道了1例無癥狀的周圍型SpCC 患者，目前認為周圍型SpCC 早期可無明顯癥狀，當腫瘤細胞或阻塞性炎癥波及胸膜或胸壁時可引起胸痛，侵及肋間神經(jīng)和膈神經(jīng)時還可引起牽涉痛。有少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱，可能與腫瘤組織壞死或腫瘤引起阻塞性肺炎相關(guān)。也有其他少見癥狀，如MORDHORST 等［11］報 道1例SpCC 癌栓脫落以急性腸系膜缺血為首發(fā)表現(xiàn)的患者。影像學方面，患者多表現(xiàn)為腫瘤體積較大，多位于周邊，傾向于肺上葉，邊界尚清，可見毛刺。增強掃描后腫瘤周邊輕度強化，中央有低衰減區(qū)，腫瘤低衰減區(qū)與出血壞死區(qū)相對應(yīng)［12］。

SpCC 患者的臨床和影像學表現(xiàn)均無特異性，病理學是診斷該病的全標準。SpCC 在鏡下幾乎由純粹的梭形細胞組成，無分化的癌成分，梭形細胞形態(tài)不具有典型的上皮來源腫瘤的特點，而與肉瘤相似，同時腫瘤細胞表達間葉的免疫標志，需與真性肉瘤鑒別，免疫組織化學染色在鑒別診斷中起重要作用，SpCC 患者的角蛋白和波形蛋白免疫組織化學檢測結(jié)果均呈陽性［13］。SpCC 還需與其他疾病鑒別，如肺梗死等。ROSSI等［14］報道4例肺梗死樣梭形細胞癌，在組織學上，其病變由大面積缺血性壞死的結(jié)節(jié)組成，極易與肺梗死混淆。與肺梗死不同的是，肺間質(zhì)可見非典型梭形細胞包繞壞死組織，可累及血管壁。

SpCC 發(fā)病率較低，很難進行大規(guī)模的隨機對照試驗，治療方法多參考回顧性研究，目前尚無明確的治療模式，首選以手術(shù)為主的綜合治療。近年來分子靶向治療及免疫治療的研究越來越深入，WEISSFERDT 等［15］通過對86例肺梭形細胞癌和多形性癌進行免疫組織化學檢測，結(jié)果顯示：42%的病變可重新歸類于低分化腺癌，14% 的病變可重新歸類于低分化鱗癌，由于腺癌亞型和靶向突變密切相關(guān)，重新分類后可選擇性進行分子檢測，以減少盲目檢測費用。李巧珍等［16］研究顯示：PSC患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽性率為37.50%（3/8），ALK 基 因融合陽性 率為12.50%（1/8），對存在EGFR 基因突變的患者，應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）吉非替尼療效確切，1例ALK 基因融合陽性SpCC 患者采用含鉑方案化療2個周期，疾病進展后采用克唑替尼，患者臨床癥狀獲得緩解，病灶縮小。但也有報道［17］顯示：EGFR 突變（19 外顯子缺失）的SpCC 患者，采用吉非替尼治療后無明顯效果；抗血管生成治療也是近年來腫瘤治療的重要策略，其中阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥，可選擇性競爭細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新生血管形成。李海偉等［18］認 為：阿帕替尼用于21例晚期和術(shù)后復(fù)發(fā)PSC患者具有一定療效。但也有研究［16］顯示：阿帕替尼對晚期PSC 患者的療效可能欠佳，而VEGF 抑制劑恩度對晚期PSC 患者療效確切，優(yōu)于單純化療；有研究［8］顯示：沉默DDR2 基因能夠逆轉(zhuǎn)PSC 的EMT 過程，TKIs 達沙替尼可通過抑制DDR2 激酶活性負性調(diào)控EMT，在體外實驗證實該藥物能有效抑制腫瘤增殖，并恢復(fù)上皮相關(guān)表型，EMT 負性調(diào)控藥物是新的潛在治療藥物；隨著對腫瘤免疫逃逸機制的深入了解，多數(shù)研究［19］證 實：PSC組織中程序性死亡蛋白1配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）呈高表達，TSURUMI 等［20］首次 報道了1例采用帕博利珠單抗治療的SpCC 患者，該患者肺組織活檢時檢測到PD-L1 高表達，免疫治療9周后腫瘤體積明顯縮小，21周后腫瘤消退。迄今分子靶向治療和免疫治療在PSC 患者中尚未進行大規(guī)模的隨機對照試驗。本研究結(jié)果表明：分子靶向治療和免疫治療對于罕見肺癌，包括SpCC，是非常有希望的潛在治療方案。

SpCC 患者總體生存期短，預(yù)后較差，與傳統(tǒng)的NSCLC 相似，分期是其重要的預(yù)后指標［21］，KRAS 突變與不良預(yù)后和患者生存率降低相關(guān)，也有 學者［22-23］認為ALK 融合基因狀態(tài)是PSC獨立的預(yù)后因素。

綜上所述，SpCC 是一種罕見病，惡性程度高、預(yù)后差，臨床和影像學表現(xiàn)缺乏特異性，診斷主要依靠病理和免疫組織化學檢測，極易誤診，需要臨床工作者加強對該病的認識，同時促進對SpCC 的研究，完善體治療方案，改善患者預(yù)后。