阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療對急性缺血性腦卒中并發(fā)微出血患者出血轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的影響

李嘉儀, 賈曉靜, 賈少杰, 馬 艷, 沈玉秀, 劉 欣, 曲鴻雁, 白 鴿, 程 娜

（1.北華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132011；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)二科，吉林 吉林 132011；3.北華大學(xué)附屬醫(yī)院骨二科，吉林 吉林 132011；4.北華大學(xué)附屬醫(yī)院藥理部，吉林 吉林 132011）

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）為腦小血管受損傷后含鐵血黃素從細(xì)小血管進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中所致的一種亞臨床損傷，是腦小血管病的常見類型［1］。近年來，隨著影像學(xué)設(shè)備和技術(shù)的不斷發(fā)展，在一些正常老年人群、腦卒中患者、認(rèn)知功能障礙患者和腦淀粉樣血管病患者中發(fā)現(xiàn)了越來越多的CMBs 病灶，CMBs 已成為影響卒中復(fù)發(fā)、預(yù)后、出血轉(zhuǎn)歸和導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的重要危險因素［2-4］。目前對伴有CMBs 的缺血性腦卒中患者抗血小板治療的安全性問題國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的見解［5-7］，尤其是阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板（雙抗）治療后腦出血風(fēng)險與雙抗治療對缺血性腦卒中的早期獲益情況尚不明確［8-9］。既往尚無相關(guān)文獻(xiàn)通過對急性缺血性腦卒中并發(fā)CMBs 患者進(jìn)行分層評估，探討并發(fā)低、中和高危CMBs 患者雙抗治療后出血轉(zhuǎn)歸風(fēng)險的大小。本研究回顧性分析缺血性腦卒中患者的臨床資料，精準(zhǔn)尋找疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)危險因素，為患者提供預(yù)后指導(dǎo)，為此類患者是否應(yīng)用雙抗治療和治療時間提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年9月—2020年3月本院神經(jīng)二科收治的急性輕型缺血性腦卒中患者的臨床資料（共計160例），年齡18歲以上，起病時間在24h內(nèi)，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量 表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分，NIHSS 評分≤3分，其中采用頭部磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）檢測明確CMBs 患者120例（最終入組116例），根據(jù)CMBs嚴(yán)重程度評分——NSL 評分將116例患者分為低危組（最終入組39例）、中危組（最終入組39例）和高危組（最終入組38例），40例除外CMBs 者為對照組（最終入組39例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭部CT除外出血，臨床診斷為急性缺血性腦卒中，且NIHSS 評分≤3分；②入院時行頭部CT、SWI 和NIHSS 評分。21 d 后復(fù)查頭部CT 和NIHSS 評分，用藥21 d、3個月和6個月后分別采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分檢測各組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)狀況；③入組患者年齡＞18歲，基本信息完整；④可接受雙抗治療，無禁忌證患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或本次入院后明確診斷并發(fā)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②腦出血、顱腦占位性病變、顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病和脫髓鞘疾病者；③對阿司匹林或氯吡格雷藥物過敏者；④昏迷者和顱腦核磁檢查禁忌證者；⑤入院前和治療期間接受抗凝治療者；⑥有消化系統(tǒng)潰瘍史且近期有黑便情況者、近期頻繁有牙齦出血情況者、皮膚黏膜存在輕微瘀點(diǎn)和瘀斑者；⑦擔(dān)心出血風(fēng)險自愿選擇單抗藥物治療者。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 檢查方法和指標(biāo)收集入組患者的一般基本情況：姓名、性別、年齡、是否并發(fā)高血壓和糖尿??；臨床資料：CMBs 的數(shù)量、直徑和部位，腦出血的數(shù)量，卒中患者入院時和治療21 d 后的NIHSS 評分；治療21 d、3個月和6個月后患者的mRS 評分。影像資料評價標(biāo)準(zhǔn)如下：①腦出血轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病后首次行頭部CT 檢查無急性顱內(nèi)出血者，再次行CT 檢查時出現(xiàn)呈散在局限性、密度均勻的高密度影，除外基底鈣化和海綿狀血管瘤。②SWI 檢查，頭部磁共振檢測采用飛利浦公司的超導(dǎo)型MRI 掃描儀，磁場強(qiáng)度為3.0 T。③CMBs 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，呈圓形或卵圓形；直徑2～10 mm；T1 或T2 加權(quán)相上表現(xiàn)為高信號缺失；T2 加權(quán)相上表現(xiàn)為黑色，呈 “盛開效應(yīng)”；至少一半的病灶被腦組織環(huán)繞；除外其他病因如顱腦外傷 史。④CMBs 程度分級，應(yīng)用影像學(xué)評定CMBs嚴(yán)重程度的評分方法（NSL 評分）進(jìn)行CMBs 的判定。NSL 評分標(biāo)準(zhǔn)如下：①CMBs 數(shù)量（N）1～2個計為1分、3～9個計為2分、10個以上計為3分；②直徑（S）＜3 mm 計為1分、3 mm≤直徑＜7 mm 計為2分、7 mm≤直徑＜10 mm 計為3分；③CMBs 部位（L）位于幕下腦干/小腦計為1分、位于深部腦區(qū)計為2分、位于皮層計為3分。每項(xiàng)只需計算最高分值，總分值即3 項(xiàng)之和，即總分=N+S+L，共3～9分，低危組分值為3～4分、中危組分值為5～7分、高危組分值為8～9分。

1.3 分組根據(jù)SWI 檢查結(jié)果將納入的患者分為對照組和CMBs組，CMBs組根據(jù)CMBs 的數(shù)目和部位再分為3個亞組，分別為低危組、中危組和高危組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。研究對象的性別、年齡、是否并發(fā)高血壓及糖尿病，CMBs 數(shù)量、直徑和部位，CMBs的數(shù)量，卒中患者入院時和治療21 d 后的NIHSS評分，治療21 d、3個月和6個月后患者的mRS 評分以±s表示，多組間樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，分類資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共計160例，采用頭部磁敏感檢測明確CMBs 患者120例（最終入組116例），根 據(jù)NSL 評分，將116例患者分為低危組、中危組和高危組，40例除外CMBs 者為對照組（最終入組39例）。CMBs組和對照組研究對象一般情況和血管危險因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。CMBs組中低危組、中危組和高危組患者及對照組研究對象一般情況和血管危險因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 對照組和CMBs組研究對象一般情況和血管危險因素Tab.1 General informations and vascular risk factors of subjects in control group and CMBs group

表2 各組研究對象一般情況和血管危險因素Tab.2 General informations and vascular risk factors of subjects in various groups

2.2 雙抗治療后2組研究對象出血轉(zhuǎn)歸、神經(jīng)功能恢復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后給予雙抗治療21 d 后，2組研究對象均行頭部CT 檢查并檢查NIHSS 評分結(jié)果顯示：CMBs組中有5例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血（4.3%），對照組未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%），顱內(nèi)出血發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。采用NIHSS 評分量表分別于入院時、雙抗治療21 d 后評估2組研究對象神經(jīng)功能恢復(fù)情況，結(jié)果顯示：2組患者NIHSS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。采用mRS 評分量表于雙抗治療21 d、3個月和6個月后評估2組研究對象預(yù)后情況，結(jié)果顯示：2組研究對象的mRS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表3 雙抗治療21 d 后2組研究對象出血轉(zhuǎn)歸情況Tab.3 Bleeding regression of subjects in two groups after 21 d of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

表4 入院時和雙抗治療21 d 后2組研究對象的NIHSS 評分Tab.4 NIHSS scores of subjects in two groups in admission and 21 d after dual anti-platelet therapy (±s）

表4 入院時和雙抗治療21 d 后2組研究對象的NIHSS 評分Tab.4 NIHSS scores of subjects in two groups in admission and 21 d after dual anti-platelet therapy (±s）

Group Control CMBs t P n 39 116 Admission 2.10±0.58 2.07±0.63 0.273 0.785 21d after dual antiplatelet therapy 1.48±0.51 1.60±0.49 1.374 0.171

表5 雙抗治療21 d、3個月和6個月后2組研究對象的mRS 評分Tab.5 mRS scores of subjects in two groups after 21 d, 3 months and 6 months of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

2.3 雙抗治療后對照組和CMBs組的亞組研究對象出血轉(zhuǎn)歸、神經(jīng)功能和預(yù)后給予雙抗治療21 d后，CMBs組中低危組、中危組和高危組患者及對照組研究對象均行頭部CT 檢查，結(jié)果顯示：高危組有5例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血（13.2%），中危組患者未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%），低危組患者未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%），對照組研究對象未出現(xiàn)顱內(nèi)出血（0.0%）。低危組和中危組患者顱內(nèi)出血百分率與

對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；高危組與對照組研究對象顱內(nèi)出血百分率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。21 d天后行NIHSS評分檢查，結(jié)果顯示：雙抗治療后各組研究對象的神經(jīng)功能恢復(fù)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。治療后21 d、3個月和6個月各組患者mRS 評分檢測，結(jié)果顯示：同一治療時期低危組、中危組和高危組患者的mRS 評分與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表8。

表6 雙抗治療21 d 后各組研究對象出血轉(zhuǎn)歸情況Tab.6 Bleeding regression of subjects in various groups after 21 d of dual anti-platelet therapy [n（η/%）］

表7 雙抗治療21 d 后各組研究對象的NIHSS 評分Tab.7 NIHSS scores of subjects in various groups after 21 d of dual-anti platelet therapy（x±s）

表8 雙抗治療21 d、3個月和6個月后各組研究對象的mRS 評分Tab.8 mRS scores of subjects in various groups after 21 d, 3 months and 6 months of dual anti-treatment [n（η/%）］

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況雙抗治療第13天，3例患者因上消化道癥狀停用雙抗，2例患者因個人依從性原因分別于雙抗治療第16天和第21天自行改為口服0.1 g 阿司匹林抗血小板聚集。

3 討 論

CMBs 屬于腦小血管病的一種，是含鐵血黃素透過破損的小血管壁進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引發(fā)的一種亞臨床損傷，發(fā)病初期缺少典型的臨床表現(xiàn)，未被人們重視。隨著近年來研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可能與記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、精神異常、步態(tài)異常和腦血管?。ㄈ毖阅X卒中及腦出血）等密切相關(guān)［10-12］，尤其是對卒中后血栓復(fù)發(fā)和出血轉(zhuǎn)歸，可作為重要的危險因素［13-15］。缺血性卒中患者CMBs 發(fā)生率為35%～71%［16］，其中腔隙性梗死患者CMBs 發(fā)生率為53.5%，較動脈粥樣硬化性卒中（36.0%）和心源性卒中（19.4%）患者高。JEON 等［17］發(fā)現(xiàn)：急性腦梗死患者發(fā)病1周內(nèi)新CMBs 的發(fā)生率為12.7%。對于腦出血患者，近期研究［7］顯示：多數(shù)首發(fā)或再發(fā)腦出血患者的出血部位與基線CMBs 部位一致，尤其深部腦出血的對應(yīng)率高于腦葉部位，提示CMBs 和腦出血可能存在相似的病理生理機(jī)制，CMBs 的部位可能預(yù)示未來腦出血的部位。上述研究表明：CMBs 在卒中發(fā)生發(fā)展中的作用較復(fù)雜，其具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究加以闡明。

《缺血性卒中指南》 推薦抗血小板聚集作為治療和二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥，顱內(nèi)出血是其治療的最重要并發(fā)癥。LIU 等［18-20］研究顯示：急性缺血性腦卒中患者入院時行SWI 后發(fā)現(xiàn)CMBs 發(fā)病率較高，抗血小板藥物的使用與CMBs 之間存在潛在的關(guān)聯(lián)，而在無急性缺血性腦卒中的人群中則無這一現(xiàn)象，但CMBs 的發(fā)生發(fā)展、神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后與應(yīng)用抗血小板藥物是否有相關(guān)性尚不明確。研究［9，21］顯示：溶栓治療后，患者腦出血的發(fā)生概率與CMBs 密切相關(guān)，尤其是多發(fā)性CMBs，CMBs 不是梗死后出血轉(zhuǎn)化的高危因素，但對應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物后是否會出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)歸尚無相關(guān)報道。公曉虹等［22］研究顯示：急性腦梗死并發(fā)CMBs 患者采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療能明顯提升治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，并可改善患者的生活質(zhì)量和神經(jīng)功能。本研究結(jié)果表明：缺血性卒中并發(fā)CMBs 患者應(yīng)用雙抗治療不增加顱內(nèi)微出血的出血轉(zhuǎn)歸、影響神經(jīng)功能恢復(fù)及影響遠(yuǎn)期預(yù)后的風(fēng)險，但進(jìn)一步就微出血嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分型（低危組、中危組和高危組）分析結(jié)果顯示：缺血性卒中并發(fā)CMBs 患者應(yīng)用雙抗治療可增加高危組出血轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險，低危組和中危組患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險不大，且對3個亞組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后影響不大。雙重抗血小板治療對患有CMBs 的缺血性卒中患者可能是安全的。在停止抗血小板治療前，應(yīng)仔細(xì)評估風(fēng)險-效益比［23］。本研究存在隨訪時間短和樣本數(shù)量小的問題，因此本研究結(jié)果可能存在偏差，且部分患者由于個人原因失訪無法配合進(jìn)行遠(yuǎn)期SWI 檢查，從而缺少遠(yuǎn)期影像學(xué)資料，因此在今后的研究中本課題組將增加樣本量，延長觀察時間，通過亞組分型細(xì)化研究，探索CMBs 的數(shù)量、部位和直徑與抗栓治療的關(guān)系，進(jìn)一步明確缺血性卒中并發(fā)CMBs 的高危組患者經(jīng)雙抗治療后是否會出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)歸，是否可將SWI序列作為抗血小板治療患者（特別是需要長期抗血小板治療患者）的常規(guī)篩查序列，以便精準(zhǔn)尋找疾病的危險因素，對患者進(jìn)行相關(guān)預(yù)后指導(dǎo)。