糖皮質(zhì)激素口服-滴鼻-鼻噴序貫治療嗜酸細(xì)胞增多型鼻息肉的臨床療效

洪超群，雷丁婷，吳德忠 ，陳騰放

（1.東陽市人民醫(yī)院，浙江 東陽 322100；2.麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水 323000）

慢性鼻-鼻竇炎是一種常見的耳鼻喉疾病，臨床可分為慢性鼻竇炎不伴鼻息肉和慢性鼻竇炎伴鼻息肉兩類[1]。慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉中又有一類為“嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉”，此類鼻息肉治療療效較差，臨床缺乏規(guī)范化的術(shù)后激素用藥方案，常規(guī)的糖皮質(zhì)激素+鼻內(nèi)鏡手術(shù)+術(shù)后鼻噴激素治療方案仍有一定的復(fù)發(fā)率[2]，需再次行鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。本研究為嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉患者術(shù)后制定了糖皮質(zhì)激素口服-滴鼻-鼻噴序貫治療方案，療效滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇麗水市中心醫(yī)院2018年1月-2020年12月收治的嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性鼻-鼻竇炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，有鼻塞癥狀，出現(xiàn)粘性或粘膿性鼻涕等，并經(jīng)鼻內(nèi)鏡檢查確診，且伴雙側(cè)鼻息肉；（2）根據(jù)日本難治性鼻竇炎流行病學(xué)調(diào)查研究協(xié)會（JESREC）評分[4]＞11 分，診斷為“嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉”；（3）符合功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證[3]；（4）經(jīng)術(shù)后病理診斷為鼻息肉；（5）術(shù)后能積極配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前1個月內(nèi)使用過全身糖皮質(zhì)激素治療或有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證；（2）對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏；（3）合并肝腎功能異常、心血管疾病、精神系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤。90例隨機(jī)分為常規(guī)組和序貫組，每組各45例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。本研究通過本院倫理委員會審批通過且患者知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組均由同一名醫(yī)生行功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。手術(shù)方法：全身麻醉后于鼻腔鉤突前下緣作一弧形切口，剝離切除鉤突，暴露各組篩竇與鼻腔側(cè)面，依據(jù)病情進(jìn)行差異性的功能性鼻竇手術(shù)，并切除周圍病變組織。所有患者術(shù)前2天口服甲潑尼龍（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020224），0.5mg/（kg·d）。術(shù)后口服克拉霉素（浙江國邦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058720），250mg/次，2次/d，共4天。術(shù)后第3天采用生理鹽水鼻腔沖洗，2次/d，持續(xù)24周。（1）常規(guī)組。行鼻內(nèi)鏡手術(shù)后采用糖皮質(zhì)激素口服-鼻噴的常規(guī)方案：術(shù)后口服甲潑尼龍 2 周，0.5mg/（kg·d），1 周后逐漸減量。同時采用布地奈德鼻噴霧劑（健喬信元醫(yī)藥生技股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字HC20181007）噴鼻12周，每鼻孔1噴/次，早晚各1次。（2）序貫組。行鼻內(nèi)鏡手術(shù)后采用糖皮質(zhì)激素口服-滴鼻-鼻噴的序貫治療方案：術(shù)后口服甲潑尼龍2周（同上），同時采用布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利康公司，注冊證號 H20140475）滴鼻，每側(cè)0.5mg/次，2次/d，4周后用布地奈德鼻噴霧劑噴鼻8周（同上）。于術(shù)后第 2、6、14周隨訪，觀察藥物不良反應(yīng)并及時處理。

1.3 觀察指標(biāo) （1）短期療效[3]。比較兩組治療14周后的療效，分為完全控制、部分控制以及未控制。完全控制：癥狀完全消退，VAS評分[3]0分，內(nèi)鏡下竇口開放良好，竇腔黏膜水腫消失，無粘性或粘膿性分泌物上皮化良好。部分控制：癥狀未完全消退但改善明顯，VAS評分降低≥3分，內(nèi)鏡下竇腔黏膜部分區(qū)域水腫、肥厚或肉芽組織形成，有少量粘性或粘膿性分泌物。未控制：癥狀無改善或無明顯改善，VAS評分降低＜3分，內(nèi)鏡下竇腔黏膜充血水腫，息肉組織形成或結(jié)締組織增生，較廣泛粘連，竇口狹窄或閉鎖，有粘性或粘膿性分泌物。（2）臨床癥狀評分。采用VAS評分[4]評定各項臨床癥狀，癥狀包含鼻塞、流粘（膿）性鼻涕、頭面部脹悶感以及嗅覺喪失4項內(nèi)容，每項10分，其中0-3分為輕度，＞3-7 分為中度，＞7-10 分為重度；（3）組織嗜酸粒細(xì)胞含量。取鼻息肉標(biāo)本固定于4%甲醛溶液中石蠟包埋、切片，經(jīng)HE染色后在400倍視野下計數(shù)嗜酸粒細(xì)胞，由2名專業(yè)人員單盲讀取10個視野，計算嗜酸粒細(xì)胞百分比和絕對值。（4）炎性因子與皮質(zhì)醇。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定各炎性因子，包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-4以及IL-5水平；取晨起空腹靜脈血，采用放射免疫試劑盒進(jìn)行測定血清皮質(zhì)醇。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗；等級資料行非參數(shù)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 短期療效 兩組完全控制、部分控制和未控制的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且序貫組完全控制率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療后短期療效比較[n（%）]

2.2 臨床癥狀評分 治療前，兩組各臨床癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后序貫組各項臨床癥狀評分均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 詳見表 3。

表3 兩組治療前后臨床癥狀評分（±s，分）

表3 兩組治療前后臨床癥狀評分（±s，分）

與常規(guī)組比較*P＜0.05

鼻塞 流粘（膿）性鼻涕 頭面部脹悶感 嗅覺喪失術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后常規(guī)組 45 8.10±2.28 2.72±0.86 7.98±2.50 3.38±1.05 7.68±2.11 2.63±0.55 8.27±2.45 3.30±0.96序貫組 45 8.15±2.19 1.94±0.59* 8.03±2.61 2.59±0.83* 7.72±2.04 1.47±0.42* 8.20±2.38 2.23±0.70*組別 n images/BZ_74_950_2896_980_2957.pngimages/BZ_74_1375_2896_1405_2957.pngimages/BZ_74_1789_2896_1810_2957.png

2.3 組織嗜酸粒細(xì)胞含量 治療前，兩組組織嗜酸粒細(xì)胞含量（百分比和絕對值）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，序貫組組織嗜酸粒細(xì)胞百分比和絕對值均少于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 詳見表 4。

表4 兩組治療前后組織嗜酸粒細(xì)胞含量比較（±s）

表4 兩組治療前后組織嗜酸粒細(xì)胞含量比較（±s）

與常規(guī)組比較*P＜0.05

百分比（%） 絕對值（×109/L）術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后常規(guī)組 45 71.28±26.39 5.36±1.33 76.49±24.32 9.35±2.53序貫組 45 71.19±26.12 3.59±1.19*76.18±23.79 5.06±1.49*組別 n images/BZ_75_789_877_807_936.png

2.4 炎性因子與皮質(zhì)醇 治療前，兩組血清各炎性因子及皮質(zhì)醇水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后序貫組血清炎性因子水平均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組皮質(zhì)醇水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清炎性因子與皮質(zhì)醇水平（±s）

表5 兩組治療前后血清炎性因子與皮質(zhì)醇水平（±s）

與常規(guī)組比較*P＜0.05

hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） IL-4（ng/mL） IL-5（ng/mL） 皮質(zhì)醇（μg/dL）術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后 術(shù)前 治療后常規(guī)組 45 17.07±3.45 5.35±1.50 25.17±12.59 5.99±2.01 1.41±0.39 0.32±0.10 4.89±1.24 1.23±0.37 17.31±4.60 16.83±4.31序貫組 45 16.86±3.21 4.12±1.27*25.10±12.24 3.27±1.58* 1.39±0.34 0.20±0.06* 4.91±1.30 0.96±0.18*17.27±4.53 16.79±4.24組別 n images/BZ_75_777_2939_800_2985.pngimages/BZ_75_1140_2939_1163_2985.pngimages/BZ_75_1494_2939_1517_2985.pngimages/BZ_75_1844_2939_1864_2985.png

3 討論

目前，臨床中常用的嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉術(shù)后糖皮質(zhì)激素的給藥途徑主要為口服、霧化吸入以及噴鼻三種。口服糖皮質(zhì)激素會對機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸形成抑制，不良反應(yīng)較多，不宜長期使用[4]。鼻噴糖皮質(zhì)激素對控制臨床癥狀具有一定效果且不良反應(yīng)較少，但已有研究證實[5]，其短期內(nèi)無法明顯改善患者頭面部脹痛、呼出氣一氧化氮的癥狀及內(nèi)鏡息肉評分，因此短期療效不明顯，從而導(dǎo)致依從性較低。而鼻部霧化吸入糖皮質(zhì)激素比鼻噴糖皮質(zhì)激素的效果好，鼻黏膜吸收率較高，可有效改善嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況[6]，但需用專業(yè)設(shè)備行霧化治療，較難推廣。

糖皮質(zhì)激素受體廣泛表達(dá)于鼻黏膜上皮細(xì)胞，而上皮細(xì)胞覆蓋于鼻腔、鼻竇黏膜表面，是鼻黏膜局部最主要的細(xì)胞類型，給予糖皮質(zhì)局部使用（如鼻噴、霧化等）有助于鼻黏膜上皮細(xì)胞與藥物充分接觸，促進(jìn)粘液纖毛清除系統(tǒng)的恢復(fù)[7]。既往嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉患者術(shù)后口服糖皮質(zhì)激素治療2周后即開始轉(zhuǎn)為鼻噴治療，但鼻噴由于劑量小等原因可能不利于短期效果鞏固及癥狀控制[5]，與此相比，滴鼻的方式可以加大藥物劑量，治療效果可能更佳。本研究序貫組先口服糖皮質(zhì)激素2周，待臨床癥狀基本穩(wěn)定、病情改善后再轉(zhuǎn)為小劑量的布地奈德鼻噴劑噴鼻持續(xù)鞏固治療，以達(dá)到提高治療效果的目的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫組治療14周后的短期療效明顯優(yōu)于常規(guī)組，各項臨床癥狀評分均明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），說明該治療方案更有助于短期內(nèi)臨床癥狀的控制。

嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量與嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉預(yù)后有密切聯(lián)系。既往學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德混懸液可快速有效抑制嗜酸粒細(xì)胞活動，降低局部趨化與轉(zhuǎn)移風(fēng)險[7]。李志勇等[8]也報道，鼻息肉術(shù)后采用地奈德混懸液滴鼻治療3周，除了機(jī)體嗜酸粒細(xì)胞水平明顯降低外，IL-4及IL-5水平也出現(xiàn)了明顯降低的趨勢，初步證實地奈德混懸液滴鼻對減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的效果更佳。本研究序貫組術(shù)后先口服甲潑尼龍2周，再轉(zhuǎn)為布地奈德混懸液滴鼻4周，最后采用鼻噴治療，其目的在于先通過滴鼻的方式最大程度地控制嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，以降低炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的復(fù)發(fā)風(fēng)險。本文序貫組術(shù)后組織嗜酸粒細(xì)胞百分比和絕對值均明顯小于常規(guī)組（P＜0.05），且各項血清炎性因子水平明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），提示序貫組的治療方案更有助于改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，與上述學(xué)者報道一致。

本研究使用的糖皮質(zhì)激素布地奈德具有局部高效抗炎效用，使用期間需要對相關(guān)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測。有學(xué)者研究證實[9]，當(dāng)外源性糖皮質(zhì)激素攝入人體后，能夠反饋性調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促皮質(zhì)素釋放激素（CRH），導(dǎo)致內(nèi)源性皮質(zhì)醇的分泌及合成減少，嚴(yán)重時還會繼發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，有可能對患者生命安全造成極大威脅。本文治療后兩組血清皮質(zhì)醇水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示糖皮質(zhì)激素口服（甲潑尼龍）-滴鼻（布地奈德）-鼻噴（布地奈德）的序貫治療方案因布地奈德的用藥劑量?。?mg/d）[10]、療程較短，不會明顯抑制嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉患者的腎上腺皮質(zhì)功能，保證了其治療的安全性。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素口服-滴鼻-鼻噴序貫治療能夠提高嗜酸粒細(xì)胞增多型鼻息肉的臨床療效，改善預(yù)后。