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      COVID-19 糞便傳播可能性的研究

      2021-12-07 19:59:43李忠霞岳靜茹
      關(guān)鍵詞:存活核酸糞便

      李忠霞,岳靜茹,張 姮

      (1. 江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,湖北 武漢 430056;2. 武漢市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科,湖北 武漢 430014)

      冠狀病毒是病毒的一大家族。迄今為止,已知有6 個CoV 引起人類感染。在這些冠狀病毒中,兩種人畜共患病病毒——SARS?CoV 和MERS?CoV,是2002?2003 年中國的SARS?CoV 和中東2012 年嚴(yán)重爆發(fā)(MERS?CoV)的原因。2019 年新發(fā)現(xiàn)的一種冠狀病毒SARS?CoV?2 也是家族成員之一。截至目前,該病毒引起的新冠肺炎(COVID?19)已迅速在全球200多個國家傳播[1]。目前中國疫情已被平穩(wěn)控制,但就國外情況而言依然非常嚴(yán)峻。目前對SARS?CoV?2 的研究相對SARS?CoV 和MERS?CoV 較少,但三者之間有相似之處,面對預(yù)防SARS?CoV?2 繼續(xù)傳播等公共衛(wèi)生問題,需要弄清楚該病毒的傳播途徑,以預(yù)防和切斷傳染途徑,減少大范圍的感染。

      目前的SARS?CoV?2 傳播途徑有直接傳播、接觸傳播、氣溶膠傳播和糞便傳播[2?3],但對糞便傳播方式仍處于認(rèn)識模糊階段,沒有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來確定其糞便傳播的結(jié)果,但有相關(guān)研究報道在COVID?19 患者糞便中檢測到SARS?CoV?2 的RNA 的存在[4?8],甚至有部分研究者從糞便中分離到活病毒[9],同時在公共廁所能檢測到大量的病毒RNA 存在。2020 年1 月31日,Zhang 等[5]認(rèn)為,消化系統(tǒng)可能也是SARS?COV?2 的潛在感染目標(biāo),因此糞便中的病毒RNA 是否具有傳染性,目前仍存在一定的爭議,糞便是否傳播SARS?CoV?2 到人體引起疾病尚需要直接證據(jù)。

      本文通過查閱大量文獻(xiàn),系統(tǒng)總結(jié)SARS?CoV?2 糞便傳播可能性的研究,并對比SARS?CoV 和MERS?CoV 來推測SARS?CoV?2 糞便傳播的可能性,以引起人們對糞便污染的重視,加大公共衛(wèi)生治理,切斷潛在的傳染途徑。

      1 SARS-CoV-2 的基本結(jié)構(gòu)和傳播途徑

      自2019 年武漢爆發(fā)COVID?19 以來,科學(xué)家從患者的氣道上皮細(xì)胞中分離出一種新型冠狀病毒,其基因組序列與2003 年的SARS?CoV 有將近89.1%相似[10],被國際病毒分類學(xué)委員會(ICTV)正式命名為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS?CoV?2)[11?12]。SARS?CoV?2 是冠狀病毒的一種,屬于正單鏈RNA 病毒,其特征是病毒表面具體尖峰蛋白[13?14]。由SARS?CoV?2 引起的新冠肺炎(COVID?19)發(fā)病時的主要常見癥狀是發(fā)熱、疲勞、干咳、肌痛和呼吸困難。此外,有部分患者可能伴有頭痛、頭暈、腹痛、腹瀉、惡心和嘔吐等癥狀[15?16],重癥會發(fā)展為漸進(jìn)性呼吸衰竭[17]。

      目前針對所有人群都具有感染性,尤其是對老年人和有合并癥患者似乎更易感染,甚至致命,而兒童對SARS?CoV 的易感性可能較低一些[18]。SARS?CoV?2 具有2 ~14 d 的潛伏期,其癥狀和潛伏期類似于SARS?CoV 和MERS?CoV 感染[19?20],目前明確飛沫傳播和密切接觸傳播被認(rèn)為是SARS?CoV?2 傳播的主要途徑[21],同時也可能存在氣溶膠傳播。而糞便脫落也被認(rèn)為是傳播的次要驅(qū)動因素,是潛在的傳播途徑,有部分病例報告[7,22]可證明糞便傳播可能存在。

      2 SARS-CoV-2 的胃腸道感染的機(jī)制

      SARS?CoV?2 的感染機(jī)制與SARS、MRAS 非常相似。雖然COVID?19 患者多以肺部感染為主,但在武漢的早期報道中,2% ~10%的COVID?19 患者出現(xiàn)胃腸道癥狀,如腹瀉、腹痛和嘔吐[23]。研究表明,SARS?CoV?2 病毒S 蛋白的RBD 結(jié)構(gòu)域[24]可以與細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE)發(fā)生相互作用[25?26],是SARS?CoV?2 侵染細(xì)胞所必需的起始步驟。因此高表達(dá)ACE2 的細(xì)胞更容易受到SARS?CoV?2 感染[27]。有研究[28]稱ACE2 不僅在肺泡上皮細(xì)胞上高表達(dá),其在食道上皮和復(fù)層上皮細(xì)胞,以及在回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細(xì)胞中也高表達(dá)[10],特別是在小腸和大腸中[29?30]。所以ACE2 高表達(dá)的器官應(yīng)是SARS?CoV?2 感染的高度潛在目標(biāo)[27]。因此,胃腸道感染主要是由于SARS?CoV?2 結(jié)合ACE2 進(jìn)而感染消化道造成的。SARS?CoV 也被發(fā)現(xiàn)感染未粘合的支氣管上皮細(xì)胞和II 型肺細(xì)胞,潛伏期估計為2 ~10 d,最多14 d[31]。MERS?CoV 于2012 年首次被描述為一種在沙特阿拉伯引起嚴(yán)重呼吸道疾病的新型CoV[32]。與SARS?CoV 類似,MERS?CoV 也是通過侵入支氣管上皮細(xì)胞和Ⅱ型肺細(xì)胞,導(dǎo)致呼吸道嚴(yán)重疾病。MERS?CoV 的潛伏期與SARS?CoV 非常相似,范圍為2 至14 d[33]。是SARS?CoV 感染致死人數(shù)的3 倍多。這些研究結(jié)果提示SARS?CoV?2 可感染胃腸道并積極復(fù)制,在病毒破壞ACE2 時,增加了上皮損傷所致的腸道炎癥的易感性,炎癥因子刺激胃腸蠕動,引起腹瀉并伴有SARS?CoV?2 病毒或病毒RNA 的脫落,脫落下來含有病毒或病毒RNA 的糞便可能具有一定的傳播性。因此冠狀病毒主要是通過ACE2 來侵入人體,并且感染性非常強(qiáng),潛伏期大概在14 d 左右。

      3 SARS-CoV-2 病毒在糞便中存活的可能

      SARS?CoV?2 的S1 與腸道的腸細(xì)胞刷邊界存在ACE2 的位置進(jìn)行結(jié)合,降低抗菌肽的表達(dá),使腸道微生物組成發(fā)生改變[34],同時S2 附著在腸細(xì)胞的細(xì)胞膜上[35],病毒緊密附著在這些結(jié)構(gòu)上后,隨后被細(xì)胞吞沒,病毒RNA 通過內(nèi)分泌進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),進(jìn)一步增加病毒內(nèi)分泌和隨后的復(fù)制,當(dāng)病毒復(fù)制的過多,則會引起腸上皮細(xì)胞的損傷和脫落[36]。炎癥刺激又可使腸蠕動增強(qiáng),加重腹瀉。SARS?CoV?2 病毒RNA 伴隨著糞便可一同從體內(nèi)排出,同時肛拭子檢測出陽性。

      Holshue 等[4]報道了在美國首例COVID?19 患者的糞便中檢測到SARS?CoV?2 核酸陽性,隨后,國內(nèi)學(xué)者證實(shí)COVID?19 患者的糞便中檢測到SARS?CoV?2 RNA 陽性,陽性率約為6.50%[37]。Xiao 等[28]直接從COVID?19 患者糞便樣本中分離出傳染性SARS?CoV?2 活病毒,證明了SARS?CoV?2 可以通過糞便傳播。此外,近期鐘南山院士團(tuán)隊(duì)最新的實(shí)驗(yàn)顯示,在62 例患者糞便標(biāo)本中有4 個糞便標(biāo)本SARS?CoV?2 核酸檢測呈陽性,另外4 例直腸拭子呈陽性的患者在胃腸道、唾液或尿液中直接分離出了SARS?CoV?2 病毒,明確了2019?nCoV 入侵消化系統(tǒng)的證據(jù)[28]。Yang 等[38]發(fā)現(xiàn),在咽拭子測試陰性后,七分之三的患者的糞便標(biāo)本仍保持陽性。有統(tǒng)計報告稱糞便樣本檢測呈陽性的患者比例在所有確診病例中占36% ~53%,以上事實(shí)高度提示,經(jīng)糞口傳播可能是SARS?CoV?2 的潛在傳播途徑。2020 年2 月13 日,廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等單位從1 例患者的糞便拭子標(biāo)本中分離到了SARS?COV?2病毒。與此同時,李蘭娟團(tuán)隊(duì)也同樣從患者糞便樣本中分離到SARS?CoV?2 病毒[39]。目前雖尚未明確病毒糞便傳播的可能,但對該病毒糞便核酸陽性的研究取得一定的進(jìn)展。有證據(jù)表明,SARS?CoV?2 即使在呼吸道中不可再檢測到,但糞便樣本仍呈病毒陽性,這表明可能存在糞便傳播途徑。因此超過20%的COVID?19 患者即使口咽拭子測試結(jié)果為陰性,糞便拭子測試仍保持陽性。最近,有關(guān)糞便核酸檢測以診斷COVID?19 的報道有所增加[5,10]。

      3.1 SARS-CoV-2 在糞便中的存活時間

      當(dāng)SARS 在中國爆發(fā)時,研究人員發(fā)現(xiàn)SARS?CoV 可以在糞便中存活超過96 h[40]。16% ~73% 的患者通常在疾病的第一周內(nèi)就出現(xiàn)腹瀉[41],僅在第5 天就能從患者糞便中檢測到SARS?CoV RNA,在疾病的第11 天,糞便標(biāo)本中病毒RNA 陽性的比例逐漸增加并達(dá)到頂峰,即使在患病30 d 后,仍有一小部分患者的糞便病毒RNA 為陽性[42],表明SARS 在糞便中存活可達(dá)一月余。SARS 患者甚至在癥狀發(fā)作后73 d 內(nèi)糞便中都能排出SARS?CoV RNA[43],而帶有該病毒的糞便成為空間和各種環(huán)境表面污染的來源,這可能是導(dǎo)致傳播的途徑。然而,SARS?CoV?2 在胃腸道中的病毒動態(tài)尚不清楚,目前研究尚少,可能不像SARS?CoV 那樣容易觀察到[44]。同樣,對SARS?CoV?2 的研究表明,活病毒菌株可以從糞便中分離出來,從而表明這種身體排泄物的潛在傳染性[9]。在一項(xiàng)對73 例COVID?19 患者進(jìn)行評估的研究中,發(fā)現(xiàn)53.4%患者的糞便核酸檢測均為陽性,持續(xù)陽性檢測時間大約1 d 到12 d 不等[28]。當(dāng)23.3%患者的呼吸道樣本檢測為陰性后,糞便SARS?CoV?2RNA 仍呈陽性反應(yīng)。恢復(fù)后的患者可能會長期排出含有病毒RNA 的糞便[45],在糞便樣本中檢測到持續(xù)的SARS?CoV?2 RNA 平均27.9 d(其中一名患者檢測陽性最多47 d)[46]。Zhang 等[47]研究了SARS?CoV?2 在糞便中的存活時間,發(fā)現(xiàn)呼吸道標(biāo)本持續(xù)陽性通常是2 ~5 d,但糞便試驗(yàn)持續(xù)陽性約1 ~16 d[48],并且23% ~82%的患者呼吸道標(biāo)本陰性但糞便檢測仍為陽性。Tang 等[49]報告了一名無癥狀兒童,呼吸道標(biāo)本核酸檢測為陰性,但這個孩子的糞便標(biāo)本中病毒陽性至少持續(xù)了9 d。因此可見SARS?CoV?2 在糞便中的存活時間比在呼吸道中存活的時間更久。與第一例美國病例中第7 天大便樣本中SARS?CoV?2 RNA 含量值相比[4],兒科患者的值更低[7]。這說明當(dāng)糞便中的病毒載量很高或在病毒友好環(huán)境中時,SARS?CoV?2 可能會通過糞便輕易傳播,而成年人糞便中的病毒含量可能更豐富,并且在臨床癥狀消失后可能會持續(xù)很長時間。SARS?CoV?2 在糞便傳播的可能性可能還與SARS?CoV?2 在糞便中的含量有關(guān)。

      3.2 SARS-CoV-2 在糞便排出體外可能的存活時間

      2003 年在北京有兩家醫(yī)院將SARS 患者的糞便排到污水中[50],在污水中有SARS?CoV 病毒的RNA 存在,并發(fā)現(xiàn)SARS?CoV RNA 在4 ℃的環(huán)境下該病毒的傳染性可維持14 d 之久,而在20 ℃的環(huán)境中,傳染性縮短到只有2 d。SARS?CoV 在常溫下存活不了很久,但在人體內(nèi)的潛伏期可達(dá)10 d。當(dāng)SARS?CoV 被干燥后最多可存活2 周,在22 ~25 ℃和40% ~50%的相對濕度下仍可存活5 d,此后病毒感染力逐漸降低[51]。SARS ?CoV 病毒的生存力在38 ℃和80% ~90%相對濕度下24 h 后下降[51]。隨著溫度、濕度越來越高,SARS?CoV 病毒的生存能力下降,因此高溫可殺滅它。MERS?CoV 同SARS?CoV 在低溫和低濕度條件下還可以生存[52]。該病毒可在20 ℃和40%相對濕度下在不同表面上存活48 h,而在30 ℃和80%相對濕度條件下可存活8 h[52]。SARS?CoV 在體外的生存力強(qiáng)于MERS?CoV。而SARS?CoV?2 的生物特征與SARS?CoV 和MERS?CoV 都極其相似,因此脫落下來的SARS?CoV?2 在體外也可存在一定的時間。早期研究表明,COVID?19 患者可能在有癥狀或無癥狀時存在SARS?CoV?2 病毒脫落并傳播病毒[53?54],病毒脫落可能會持續(xù)一個月以上[55],von Doremalen 等[56]認(rèn)為,SARS?CoV?2 活病毒形成后在氣溶膠中存在至少3 h,在塑料和不銹鋼表面上存在2 或3 d。根據(jù)Ong等[57]提供的糞便傳播的典型例子,他們從患者的浴室收集了樣本,這些樣本經(jīng)RT?PCR 證實(shí)為腹瀉糞便陽性。來自馬桶表面、水槽內(nèi)部和門把手的樣品均為陽性。一份報告指出,糞便標(biāo)本在疾病早期比其他地方的標(biāo)本更有可能產(chǎn)生病毒性RNA[58]。然而,糞便中的病毒RNA 含量在發(fā)病的第一周后逐漸降低,在發(fā)病后的第三周仍為陽性,29 d 后有30%的糞便標(biāo)本呈陽性,由此推斷,活病毒和病毒核酸可以在糞便中檢測到。此外,與呼吸道標(biāo)本相比,糞便標(biāo)本可能保持陽性時間更長。根據(jù)SARS?CoV 和MERS?CoV 糞便陽性的證據(jù),以及它們在某些條件下可以存活的能力并且可能促進(jìn)糞便?口腔傳播,推測出SARS?CoV?2 也能通過糞便排泄、環(huán)境污染和污染物來傳播。

      3.3 COVID-19 患者治愈后糞便內(nèi)是否還存在病毒RNA

      在SARS?CoV 和MERS?CoV 感染的患者中,腸道感染非常普遍[59]。有證據(jù)表明SARS冠狀病毒(SARS?CoV)有胃腸道細(xì)胞的趨向性。并且在出院的患者中,消化道活檢和糞便中檢測SARS?CoV 病毒RNA 為陽性,這代表著糞便存在潛在復(fù)發(fā)和持續(xù)傳播的特性[60]。在2012 年MERS?CoV 爆發(fā)中,有14.6%患者糞便標(biāo)本呈陽性[61],繼而發(fā)生了小腸炎,最后發(fā)展為肺炎,這些結(jié)果提示MERS?CoV 肺部感染是繼發(fā)于腸道感染。當(dāng)人們在早期接觸無癥狀攜帶者或腸組織癥狀較輕者時,消化系統(tǒng)可作為另一種感染途徑。從流行病學(xué)監(jiān)測的角度看,監(jiān)測這些癥狀似乎極為重要。

      目前國家衛(wèi)健委給出的COVID?19 患者出院標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀緩解、體溫正常、兩次核酸檢測都呈陰性才能確保出院沒有傳染性,并且出院后應(yīng)隔離14 d[62]。隨著更多恢復(fù)健康的COVID?19 病例的證實(shí),研究表明,糞便病毒脫落的中位持續(xù)時間為20 d,可持續(xù)長達(dá)37 d[55]。Lan 等[63]發(fā)現(xiàn)4 例COVID?19 患者符合我國醫(yī)院出院或停止檢疫標(biāo)準(zhǔn),復(fù)查糞便核酸為陽性,且持續(xù)5 至13 d,提示有一部分康復(fù)患者可能仍在脫落病毒。Chan 等[64]通過研究一名肺部CT顯示好轉(zhuǎn)的女性患者,實(shí)時監(jiān)測SARS?CoV?2 咽拭子樣品檢測均為陰性,而糞便樣品核酸檢測為陽性。后在7 d 內(nèi),對該女性進(jìn)行2 個咽拭子樣本和2 個痰樣本的檢測結(jié)果均為陰性,SARS?CoV?2 糞便樣品核酸檢測仍呈陽性。隨后中國部分研究者對此現(xiàn)象引起重視,后有一個出生17 d 的SARS?CoV?2 感染嬰兒最初表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉和喂養(yǎng)不耐受,經(jīng)治療后,嬰兒鼻咽拭子的病毒測試從陽性轉(zhuǎn)為陰性,但直腸拭子標(biāo)本仍然呈陽性[65]。任彬彬等[66]通過研究3 例COVID?19 確診的病例,發(fā)現(xiàn)3 例患者肺部CT 顯示好轉(zhuǎn),并且分別2 次咽拭子檢測均為陰性時,但患者的糞便核酸檢測仍為持續(xù)陽性。在最近的研究中,糞便標(biāo)本中RT?PCR 試驗(yàn)的臨床意義也得到了強(qiáng)調(diào),因?yàn)樵诔^20%的COVID?19 患者中,即使口咽拭子測試結(jié)果為陰性,糞便拭子測試仍保持陽性[28]。綜上所述,COVID?19 患者治愈后短時間內(nèi)糞便中仍有病毒RNA 存在。因此提示治愈后無癥狀的COVID?19 患者的糞便可能存在感染性,并且糞便核酸檢測轉(zhuǎn)陰也應(yīng)作為治愈的標(biāo)準(zhǔn)之一。

      4 總結(jié)與建議

      綜上所述,COVID?19 糞便傳播的可能性很大,不管是在院的患者還是已出院的患者必須防止糞便脫落,在處理COVID?19 患者的糞便時,必須遵守嚴(yán)格的預(yù)防措施,醫(yī)院的污水也應(yīng)該適當(dāng)消毒。目前診斷COVID?19 只取口咽拭子檢測SARS?CoV?2 病毒RNA 的方法不完全,應(yīng)將檢測糞便核酸納入標(biāo)準(zhǔn),與口咽拭子標(biāo)本相比,糞便標(biāo)本的收集將減少醫(yī)務(wù)人員的感染,尤其是在中國防護(hù)設(shè)備不足的情況下。除呼吸道以外,糞便檢測可以作為呼吸道樣本的補(bǔ)充,可進(jìn)一步提高檢出率,對于咽拭子為陰性的患者還需要監(jiān)測糞便病毒RNA,不能輕易地將糞便核酸檢測為陽性的患者給予出院,就算出院也應(yīng)該定時監(jiān)測糞便病毒核酸,進(jìn)一步的研究需要將糞便病毒RNA 陰性檢測作為出院的標(biāo)準(zhǔn)之一?;颊叩募S便存在潛在的傳染性,可能成為新的傳播途徑,因此需要對糞便中存在病毒RNA 引起重視。

      現(xiàn)在社區(qū)獲得性感染正在成為傳播的主要途徑。SARS?CoV?2 通過糞口傳播的可能性對全球的公共衛(wèi)生都具有影響,特別是在鄉(xiāng)村和衛(wèi)生條件較差的地區(qū),建議應(yīng)該加強(qiáng)公共衛(wèi)生消毒,提醒人們對手衛(wèi)生引起重視,用肥皂水或洗手液洗手至少30 s,避免接觸眼睛、嘴巴和鼻子;對于家庭衛(wèi)生,建議徹底清洗馬桶和水槽,并避免與家人共享馬桶,手紙及時沖走,不要放入垃圾桶。對于公共場所建議將生活及工作場所常通風(fēng),定期消毒,使用酒精或氯基溶液的消毒措施是有效的。還應(yīng)該在每個患者出院以后,進(jìn)行消殺,特別是對于病人經(jīng)常接觸的表面,如床欄、床頭柜、家具和地板。

      同時,胃腸內(nèi)鏡檢查部門在內(nèi)鏡檢查過程中面臨SARS?CoV?2 傳播的重大風(fēng)險,在武漢最早的COVID?19 報告中,29%的患者(138 例中有40 例)是醫(yī)療工作者,表明醫(yī)療工作者的感染風(fēng)險很大[15],在糞便中存在SARS?CoV?2 RNA,在流行地區(qū)結(jié)腸鏡檢查也可能導(dǎo)致不可忽視的傳染風(fēng)險,特別是在沒有額外保護(hù)措施的情況下,對孤立的康復(fù)期患者進(jìn)行胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)采取嚴(yán)格的保護(hù)措施,避免交叉感染。

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