慢性牙周炎和慢性阻塞性肺疾病共同生物學(xué)機(jī)制及危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

任念念，王柳楊，馮源綜述 葛頌審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，貴州 遵義 563000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)的一種慢性感染性疾病，典型特征包括細(xì)菌反復(fù)感染、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肺氣腫以及氣流受限等[1-2]。目前COPD是全球范圍內(nèi)第三大死亡原因和第五大致殘?jiān)颍?5歲以上的人群中大約10%會(huì)受其影響[3]。隨著COPD發(fā)病率逐年增加，現(xiàn)已變成全球主要健康問(wèn)題。慢性牙周炎(chronic periodontitis，CP)是由牙周致病微生物引起的牙周支持組織(牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)和牙齦)破壞的慢性感染性疾病，與全身系統(tǒng)性疾病密切相關(guān)，如心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病等[4-5]。研究報(bào)道CP與COPD有顯著正相關(guān)關(guān)系，兩種疾病具有非常相似的病理過(guò)程，其特征都是中性粒細(xì)胞聚集到炎癥部位，引起結(jié)締組織的破壞。有學(xué)者在COPD患者的牙菌斑及痰液中分別發(fā)現(xiàn)了肺炎致病菌及牙周致病菌的存在[6]。這一發(fā)現(xiàn)證明了兩者的相關(guān)性?？谇皇侨梭w與外部環(huán)境溝通的部位，是病原微生物進(jìn)入呼吸道的通道，食物顆粒和含有多種細(xì)菌的唾液吸入，可能構(gòu)成了口腔疾病和呼吸系統(tǒng)疾病之間的相關(guān)性。本文就CP和COPD的相關(guān)性、共同生物學(xué)機(jī)制以及共同危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展做一綜述。

1 CP與COPD的相關(guān)性

在中國(guó)及其他地區(qū)如歐洲、美國(guó)等，牙周炎已經(jīng)影響50%以上的人群。據(jù)報(bào)道，60～74歲的人群中就有70%～90%患有牙周病[7]。研究顯示，隨著牙周炎癥加重，肺功能指標(biāo)呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，罹患COPD的危險(xiǎn)性升高[8-9]。SΙ等[10]的病例對(duì)照研究也表明，口腔健康狀況不良與罹患COPD的危險(xiǎn)系數(shù)關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)CP和COPD緊密相關(guān)，兩者常常相互伴隨，相互影響。一方面，牙菌斑可成為呼吸道致病微生物的聚集地，呼吸道致病菌表面的唾液薄膜可被牙周炎相關(guān)酶類如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、溶解酶等破壞，使其逃避唾液清掃作用，造成致病菌持續(xù)聚集，并且CP患者唾液和齦溝液中的纖維連接蛋白和透明質(zhì)酸酶等物質(zhì)可改變COPD患者氣道黏膜表面，進(jìn)而促進(jìn)呼吸道致病菌在氣道的附著和定植；另一方面，呼吸系統(tǒng)炎癥可促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin，ΙL)和其他細(xì)胞因子產(chǎn)生和聚集，進(jìn)而通過(guò)氣道吸入方式及菌血癥途徑與口腔聯(lián)系，影響CP的發(fā)生與發(fā)展[11-12]。

以上研究表明，牙周炎可增加COPD患病風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)其惡化，而COPD產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可反過(guò)來(lái)加重牙周炎癥，兩者相輔相成。

2 CP與COPD的共同生物學(xué)機(jī)制

2.1 中性優(yōu)勢(shì) 中性粒細(xì)胞又名多形核嗜中性粒細(xì)胞，來(lái)源于骨髓，活化后產(chǎn)生細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及各種氧自由基等,具有趨化、吞噬和殺菌作用。雖然許多免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞在CP和COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，但中性粒細(xì)胞因其在這兩種細(xì)菌感染性疾病中的高度優(yōu)勢(shì)而被認(rèn)為是最重要的[13]。中性粒細(xì)胞是COPD發(fā)病機(jī)制中的主要炎癥細(xì)胞之一，大量存在于COPD患者的支氣管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavage fluid，BALF)及痰液中，與COPD周圍呼吸道功能障礙的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)COPD患者的外周靜脈血中中性粒細(xì)胞表面黏附分子CD11b表達(dá)增強(qiáng)，使中性粒細(xì)胞從靜脈內(nèi)皮細(xì)胞游出，轉(zhuǎn)移到被致病微生物感染的部位，黏附的中性粒細(xì)胞在各種中性粒細(xì)胞趨化因子如ΙL-8、血小板活化因子、白三烯B4等的誘導(dǎo)下將更多的中性粒細(xì)胞遷移到呼吸道使其數(shù)量進(jìn)一步增加，同時(shí)激活適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[15-16]?；罨闹行粤＜?xì)胞促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放是COPD相關(guān)治療的潛在靶點(diǎn)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是一種炎癥狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體感染或組織損傷時(shí)，中性粒細(xì)胞數(shù)量升高，同時(shí)由于免疫功能受到抑制導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量降低，從而使中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高。EL-GAZZAR等[17]報(bào)道，與正常對(duì)照組相比，COPD患者的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值更高，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。值得注意的是，已有文獻(xiàn)表明，中性粒細(xì)胞不僅是牙周袋內(nèi)最豐富的白細(xì)胞，也是口腔牙周炎癥介導(dǎo)細(xì)胞，可引起廣泛的牙周組織損傷，與牙周炎的進(jìn)展密切相關(guān)[18]。牙周炎患者牙周組織中的中性粒細(xì)胞變得活躍，并高度浸潤(rùn)，其局部計(jì)數(shù)與牙周炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，中性粒細(xì)胞的過(guò)度募集及過(guò)度活化使牙周炎進(jìn)展加快。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生CXC趨化因子配體CCL2和CCL20，它們通過(guò)作用于輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)表達(dá)的趨化因子受體CCR2和CCR6選擇性募集Th17，Th17分泌ΙL-17，可以協(xié)調(diào)骨髓中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放以及吸引更多的中性粒細(xì)胞聚集到炎癥部位[19]。由于CP持續(xù)的炎性刺激，CP牙周組織中的中性粒細(xì)胞比健康牙周組織中的中性粒細(xì)胞存活時(shí)間更長(zhǎng)，過(guò)多、過(guò)度活躍或調(diào)節(jié)失調(diào)的中性粒細(xì)胞通過(guò)衍生活性氧和MMP直接導(dǎo)致牙周組織損傷[19-20]。以上研究表明，中性粒細(xì)胞不僅是COPD發(fā)生與發(fā)展的主要炎癥細(xì)胞，同時(shí)也在CP病程進(jìn)展中扮演關(guān)鍵角色。因此，了解中性粒細(xì)胞在CP和COPD中的作用是確定這兩種疾病之間共同病理生理通路的必要條件。

2.2 中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs) NETs是一種來(lái)源于中性粒細(xì)胞、由去致密的染色質(zhì)與組蛋白和酶如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)和髓過(guò)氧化物(myeloperoxidase，MPO)等結(jié)合而成的一種胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有抗菌和潛在細(xì)胞毒性。NETs在特定時(shí)間或部位產(chǎn)生過(guò)多會(huì)直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡造成組織損傷[21]。而這種組織損傷最有可能發(fā)生在慢性氣道疾病。有研究者通過(guò)對(duì)穩(wěn)定型和急性加重型COPD患者以及無(wú)氣流受限患者的痰液進(jìn)行中性粒細(xì)胞及NETs含量測(cè)定，結(jié)果表明COPD患者痰液中中性粒細(xì)胞比例及NETs水平與對(duì)照組相比均明顯升高，且急性加重型COPD患者痰液中NETs含量升高更為顯著，他們推斷NETs是導(dǎo)致COPD慢性炎癥和肺組織損傷的主要原因，并且在COPD疾病進(jìn)展過(guò)程中具有重要促進(jìn)作用[22-23]。此外，研究顯示NETs在CP和牙齦炎中的表達(dá)也顯著增加，在CP患者的膿性滲出液中，見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞聚集，并觀察到NETs活躍，原因可能是牙周袋提供了一個(gè)有利于活性氧化物作用的天然pH值，而活性氧化物、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和CXCL8以及牙周病原體如放線桿菌是NETs的誘導(dǎo)物[24-25]。然而針對(duì)NETs在COPD和CP中的關(guān)聯(lián)機(jī)制目前不清楚，鑒于NETs在兩者病程進(jìn)展過(guò)程中的重要作用，進(jìn)一步闡明NETs在COPD以及CP中的作用顯得重要。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，可能會(huì)打開(kāi)新的治療視角，開(kāi)發(fā)針對(duì)宿主免疫防御機(jī)制的新治療策略。

2.3 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 正常條件下，蛋白酶和抗蛋白酶保持相對(duì)平衡，蛋白酶增加亦或是抗蛋白酶缺乏或相對(duì)減少都會(huì)引起牙周或肺組織損傷，促進(jìn)牙周炎或肺氣腫發(fā)生。目前認(rèn)為肺氣腫與NE和MMP密切相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在COPD患者誘導(dǎo)痰中總MMP-8、MMP-9、MMP-12水平和MMP-12相關(guān)酶活性明顯上升，他們認(rèn)為MMP表達(dá)增加是COPD發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵因素，并提示COPD患者存在蛋白酶/抗蛋白酶平衡受損[26-27]。在COPD急性發(fā)作期，痰液中中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高，即使在感染控制后，中性粒細(xì)胞仍然較正常水平高，活化的中性粒細(xì)胞釋放出NE、組織蛋白酶G(cathepsin G，Cat-G)、蛋白酶3(proteinase 3，PR3)、MMP-8以及MMP-9等，使肺內(nèi)NE及MMP負(fù)荷升高，正常肺組織被破壞，進(jìn)而促進(jìn)COPD疾病進(jìn)展[28]。還有研究發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者特別容易發(fā)生早發(fā)性肺氣腫，并與吸煙史不相符，因?yàn)榭沟鞍酌溉狈?，肺間質(zhì)連接組織蛋白被彈性蛋白酶分解，導(dǎo)致終末氣道擴(kuò)張引起肺氣腫[29]。除此之外，蛋白酶/抗蛋白酶失衡也被認(rèn)為是牙周炎的發(fā)病機(jī)理之一。中性多形核粒細(xì)胞彈性蛋白酶(granulocyte elastase，EA)是一種可導(dǎo)致牙周結(jié)締組織破壞的蛋白水解酶，在牙周組織的破壞過(guò)程中起關(guān)鍵作用。研究顯示，齦溝液中的EA水平隨著牙周組織炎癥的加重而升高，其活性與牙周炎惡化程度呈正相關(guān)[30]。MMP是對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的所有組分都具有蛋白水解活性的內(nèi)源性酶，通過(guò)破壞牙周結(jié)締組織及參與牙槽骨吸收和重建從而導(dǎo)致牙周組織破壞。有學(xué)者對(duì)比了牙周炎患者及健康對(duì)照組牙齦組織中的MMP-14含量，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者比健康對(duì)照組有著更高的MMP-14水平，原因是牙周致病菌能夠刺激宿主細(xì)胞釋放更多的MMP，這被認(rèn)為是在牙周炎中觀察到的組織破壞的間接機(jī)制之一[31]。CP和COPD進(jìn)程復(fù)雜、機(jī)制多樣，可通過(guò)監(jiān)測(cè)牙周或肺組織內(nèi)的蛋白酶及抗蛋白酶水平來(lái)預(yù)防控制對(duì)其組織的破壞，這有望成為兩種疾病預(yù)防診斷及防治的重要措施。

2.4 氧化應(yīng)激 人體中的氧化和抗氧化系統(tǒng)在正常狀態(tài)下處于相對(duì)平衡狀態(tài)。氧化系統(tǒng)包括活性氮化物(reactive nitrogen species，RNS)及活性氧化物(reactive oxygen species，ROS)，當(dāng)ROS產(chǎn)生增加或抗氧化劑水平降低導(dǎo)致氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡時(shí)引起氧化應(yīng)激，產(chǎn)生過(guò)量的自由基和活性氧。肺臟由于其較大的表面積和豐富的血液供應(yīng)很容易受到各種氧化活性物的損傷。有研究者發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，COPD患者呼出氣冷凝液中的過(guò)氧化氫(H2O2)平均濃度顯著升高，且中重度COPD患者呼出的H2O2濃度明顯高于輕度患者，并且他們推測(cè)氧化物可能以多種方式促進(jìn)COPD的病理生理，包括血清蛋白酶抑制劑的破壞、彈性蛋白酶活性的增強(qiáng)以及黏液分泌的增加[32-33]。人體本身具有抗氧化防御機(jī)制，如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)等，這些抗氧化劑通過(guò)降解自由基和活性氧發(fā)揮作用[34]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在COPD等呼吸系統(tǒng)疾病中保護(hù)性抗氧化劑水平存在顯著降低現(xiàn)象。另一方面，眾所周知，由于ROS的過(guò)量產(chǎn)生導(dǎo)致氧化與抗氧化劑防御之間的不平衡也被認(rèn)為是牙周病發(fā)生與發(fā)展的重要因素[35]。ROS可以通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA損傷、重蛋白質(zhì)損傷以及促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子等間接或直接造成牙周組織損傷，在ROS的作用下牙周膜細(xì)胞和牙齦上皮細(xì)胞發(fā)生潛在的細(xì)胞損傷和溶解，進(jìn)而導(dǎo)致牙周炎癥加重[36-37]。另有研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，CP受試者的抗氧化酶水平顯著降低，由于自由基活性持續(xù)下降和保護(hù)性抗氧化劑被破壞，最終導(dǎo)致牙周組織損傷擴(kuò)大，作者將這一結(jié)果歸因于牙周炎中氧化物與抗氧化物水平失衡[37]。

3 牙周炎與COPD的共同危險(xiǎn)因素

3.1 年齡和性別 人因增齡而出現(xiàn)全身慢性炎癥狀態(tài)，COPD患者在發(fā)病過(guò)程中隨著年齡的增加也存在類似機(jī)制。研究表明，肺功能在老年吸煙COPD患者中顯著惡化，氣道炎性因子水平明顯升高。年齡增長(zhǎng)在COPD疾病進(jìn)展中是一個(gè)重要的促進(jìn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，除了身體器官的惡化外，人體抵抗疾病的能力也被削弱，因此年紀(jì)越大，患COPD的可能性就越高[38]。同時(shí)，年齡也是影響CP患者病情加重的危險(xiǎn)因素之一，增齡性變化使得牙周生理性防御功能和免疫功能衰退，使得牙周炎癥進(jìn)展加快。根據(jù)流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，牙周炎在18～60歲人群中的患病率為97.15%，然而在65～74歲的老年人群中可高達(dá)99.44%，提示隨著年齡的增長(zhǎng)，CP也呈現(xiàn)出患病率高，病情越發(fā)嚴(yán)重的趨勢(shì)[39]。此外，有數(shù)據(jù)表明，性別在COPD及CP發(fā)病率方面也存在顯著差異。2002年針對(duì)我國(guó)COPD患者的全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查研究表明，40歲以上的COPD患者男性明顯多于女性[40]。國(guó)外的一篇Meta分析顯示，在1990至2004年間，女性COPD患者占5.6%，而男性占9.8%，說(shuō)明COPD在男性中更常見(jiàn)[41]。另外，根據(jù)第三次全國(guó)口腔衛(wèi)生流行病學(xué)調(diào)查顯示，牙周炎相比女性在男性中更常見(jiàn)[42]。COPD和牙周炎在男性中更常見(jiàn)的原因可能是男性相比女性存在更多的不良習(xí)慣，如熬夜、飲酒、吸煙以及更差的口腔衛(wèi)生等，導(dǎo)致了其患病率高的原因。

3.2 吸煙 吸煙是COPD發(fā)生和發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[43]。香煙燃燒后會(huì)釋放尼古丁、焦油、一氧化碳、氫氰酸等多種有害物質(zhì)，有害物質(zhì)進(jìn)入肺部造成氣道上皮細(xì)胞受損并抑制纖毛運(yùn)動(dòng)功能，與多種炎癥因子調(diào)控有關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子被激活，進(jìn)而加重氣道炎癥反應(yīng)[44-45]。有研究報(bào)道，有吸煙習(xí)慣的COPD患者其血清中的ΙL-18、ΙL-16、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)含量明顯高于非吸煙COPD患者，CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，其含量增加可影響氣道上皮活性、血管內(nèi)皮功能等，使肺功能受損。此外，伴有吸煙的COPD患者存在細(xì)胞免疫功能異常，這可能與吸煙燃燒后的煙霧刺激炎性因子分泌增加以及拮抗細(xì)胞免疫功能等因素有關(guān)[46]。另一方面，吸煙也是影響CP患者病情加重的危險(xiǎn)因素之一。研究報(bào)道，吸煙方式和吸煙量對(duì)牙周炎炎癥程度有嚴(yán)重影響，吸煙牙周炎患者病情加重的發(fā)生率是不吸煙者的4倍[47]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為吸煙會(huì)增加牙齦組織中內(nèi)毒素的濃度,影響患者局部血液循環(huán)、炎癥狀態(tài)、免疫功能等[39]。研究報(bào)道伴有吸煙的牙周炎患者其牙齦組織及齦溝液中ΙL-1β、TNF-α水平明顯高于不吸煙牙周炎患者，ΙL-1可以通過(guò)誘導(dǎo)膠原酶和纖溶蛋白酶的合成破壞膠原纖維結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致牙周組織破壞，而TNF-α可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)聚集，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附性等，導(dǎo)致牙周炎癥加重[48]。到目前為止，戒煙一直是降低COPD和CP發(fā)生率以及緩解病程進(jìn)展最有效的干預(yù)措施。

3.3 其他因素 經(jīng)濟(jì)情況和受教育程度也與COPD及CP的發(fā)病率有一定關(guān)系。研究表明，受過(guò)教育的人群對(duì)COPD相關(guān)知識(shí)知曉率要高于未接受過(guò)教育的人群，受教育程度越高，吸煙率的下降幅度越大，城市居民吸煙率比農(nóng)村居民低9%[49]。另一方面，郭方鵬[50]的研究表明城市人群患CP的比例要低于農(nóng)村人群(P＜0.05)，證明CP的患病率與受教育程度也密切相關(guān)。以上結(jié)果可能是綜合因素的反映，經(jīng)濟(jì)情況差，受教育程度低，導(dǎo)致生活條件差，了解相關(guān)健康保健知識(shí)的機(jī)會(huì)及途徑少，對(duì)COPD及CP的危害性認(rèn)識(shí)不足，生活中暴露于危險(xiǎn)因素的機(jī)會(huì)增多，增加了患COPD和牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)。相反，受過(guò)良好教育的患者更能掌握及了解疾病的發(fā)生發(fā)展，接受健康保健信息的來(lái)源及途徑多，自我保健意識(shí)和行為相對(duì)較高，并且受教育程度高的患者依從性較高，大多數(shù)人都可以定期進(jìn)行身體檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題。此外，經(jīng)濟(jì)情況好的家庭，來(lái)自經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的壓力相對(duì)較小，有更多機(jī)會(huì)和方法預(yù)防疾病的發(fā)生及發(fā)展。

4 總結(jié)

綜上所述，盡管CP和COPD分屬口腔和呼吸系統(tǒng)疾病，但兩者關(guān)系密切，它們有共同的發(fā)生機(jī)制，存在共同的危險(xiǎn)因素。當(dāng)口腔細(xì)菌通過(guò)多種途徑進(jìn)入呼吸系統(tǒng)有可能導(dǎo)致COPD的發(fā)生，而呼吸系統(tǒng)的炎癥可影響CP的發(fā)生與發(fā)展。但目前對(duì)CP和COPD的研究還不是十分透徹，特別是他們之間是否存在共同優(yōu)勢(shì)菌，以及CP和COPD的治療對(duì)它們之間關(guān)系的影響等，還需要更多直接證據(jù)、更大樣本以及更嚴(yán)格的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)來(lái)證實(shí)。對(duì)兩者間聯(lián)系的深入探討有助于為兩病的共同預(yù)防和治療提供理論基礎(chǔ)，尋找新的治療靶點(diǎn)。