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    三陰性乳腺癌的超聲診斷研究進(jìn)展

    2021-12-07 13:02:03王曉蕾
    黑龍江醫(yī)藥 2021年17期
    關(guān)鍵詞:腋窩方位異質(zhì)性

    劉 博,王曉蕾

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150000

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,發(fā)病率在我國女性中約為42/10萬,三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)是癌組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌,約占所有乳腺癌的15%~20%[1-2]。因缺乏治療靶點,TNBC對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感,僅對化療敏感,并具有高度異質(zhì)性,容易在早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差[3]。超聲檢查可以早期、敏感的檢出乳腺可疑病變,判斷病變性質(zhì)以及腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移,相比于乳腺鉬靶和磁共振成像,具有無輻射、重復(fù)性好、經(jīng)濟(jì)便捷等優(yōu)點[4]。此外,超聲還可以用于評估TNBC新輔助化療療效[5]。本文就TNBC的超聲診斷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在提高對TNBC超聲表現(xiàn)的認(rèn)識。

    1 常規(guī)超聲對TNBC的評估TNBC

    常規(guī)超聲表現(xiàn)缺乏典型惡性病變特征,近似良性病變,但在細(xì)節(jié)上又與良性病變有所不同[6],正確的認(rèn)識這些表現(xiàn)有助于增加TNBC的檢出率,使其被早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

    1.1 大小

    相關(guān)研究表明[7-9],TNBC腫塊體積通常較大。Li等[7]研究發(fā)現(xiàn),TNBC腫塊直徑>20 mm的比例(64%)明顯高于非TNBC(34.6%)。腫塊體積越大,表明腫瘤細(xì)胞增殖速度越快、腫瘤生長時間越長。Ryu等[8]通過超聲連續(xù)測量乳腺癌腫塊體積,比較腫塊倍增相同體積所需要的時間,他們發(fā)現(xiàn)不同的分子亞型在體積倍增時間中顯示出顯著差異(P<0.000 1),TNBC亞型體積倍增時間最短,生長速度最快。Koh等[9]通過分析444例不同分子亞型乳腺癌的超聲表現(xiàn),也得出了相似結(jié)論。

    1.2 形態(tài)與邊緣

    TNBC形態(tài)上類似良性腫瘤[10-11],多為形態(tài)規(guī)則、邊緣光整的橢圓形或圓形腫塊。但與良性腫瘤相比,TNBC腫塊的邊緣表現(xiàn)更多樣,包括微分葉、成角、模糊、毛刺等,其中邊緣微分葉的發(fā)生率最高[12-13]。因此,對于形態(tài)規(guī)則,邊緣表現(xiàn)多樣,特別是邊緣微分葉的可疑腫塊,應(yīng)考慮到其為TNBC的可能,結(jié)合其他超聲表現(xiàn)綜合分析,可以避免將TNBC誤診為良性腫瘤。研究者們認(rèn)為,腫塊的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與生長速度和生長方式有關(guān)[14-15],TNBC生長速度快,腫塊體積快速倍增推擠周圍正常組織,造成其形態(tài)規(guī)則、邊緣光整的表現(xiàn),而邊緣微分葉可能是由于腫瘤邊緣生長速度不同造成的。

    1.3 內(nèi)部回聲與后方回聲特征

    同大多數(shù)乳腺惡性腫瘤一樣,TNBC腫塊內(nèi)部多呈低回聲[7,12,16]。相比于內(nèi)部回聲,TNBC腫塊的后方回聲更具有特征性。Wang等[13]研究210例乳腺癌患者影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn),后方回聲增強(qiáng)在TNBC腫塊中較為多見,出現(xiàn)的比例(73.3%)明顯高于非TNBC(20.0%)(OR=3.366,95% CI:0.925~12.245);Li等[15]認(rèn)為后方回聲增強(qiáng)可作為獨立預(yù)測TNBC的超聲特征;Tian等[14]對TNBC惡性超聲特征進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析后也得出同樣結(jié)論。研究者們認(rèn)為,腫塊后方回聲增強(qiáng)可能與其內(nèi)部壞死有關(guān),組織壞死液化減少了超聲波的衰減,因此導(dǎo)致腫塊后方回聲增強(qiáng)。

    1.4 鈣化

    乳腺鈣化分為良性鈣化和惡性鈣化,良性鈣化多由損傷、發(fā)炎形成,通常為大鈣化,呈粗大顆粒狀、團(tuán)塊狀分布;惡性鈣化多由腫瘤壞死形成,通常為微鈣化,呈簇狀、針尖樣分布。不同于上述兩種鈣化,TNBC腫塊內(nèi)部多表現(xiàn)為無鈣化,并且這一表現(xiàn)是預(yù)測TNBC的獨立超聲特征[13-14]。后來又有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TNBC腫塊中存在鈣化與HER-2的表達(dá)水平高顯著相關(guān)(P=0.033),HER-2表達(dá)水平較低時,TNBC腫塊內(nèi)部多表現(xiàn)為無鈣化[14]。

    1.5 方位

    腫塊的方位是根據(jù)超聲圖像中腫塊最大面的縱橫比來定義的,分為平行方位(縱橫比<1)和垂直方位(縱橫比>1)。相比于平行方位,垂直方位腫塊生長速度更快、侵襲性更強(qiáng),往往預(yù)后更差。Tian等[14]對TNBC惡性超聲特征進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn),多數(shù)研究認(rèn)為平行方位在TNBC中更多見,少數(shù)研究認(rèn)為垂直方位更多見。Wang等[17-18]認(rèn)為,垂直方位是TNBC的獨立危險因素并可作為判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物,他們研究發(fā)現(xiàn),垂直方位TNBC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)高于平行方位,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2.7±1.0 vs 1.5±0.2,P=0.003),并且垂直方位與較 高 的 復(fù) 發(fā) 率(HR=3.238,95% CI:1.661~6.312,P=0.001)和 死 亡 率(HR=7.028,95% CI:3.199~15.436,P<0.001)獨立相關(guān)。因此,對于垂直方位的TNBC腫塊,應(yīng)高度警惕其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

    1.6 彩色多普勒血流顯像(Color doppler flow imaging,CDFI)表現(xiàn)

    CDFI可以反映腫塊內(nèi)部血供情況,為乳腺疾病診斷提供參考。根據(jù)Adler分級方法,血流信號由低到高分為0~3級,良性腫瘤多為0~1級,惡性腫瘤多為2~3級。研究表明[13],TNBC血流信號多為2~3級,符合大多數(shù)惡性腫瘤血供豐富的特點,是鑒別TNBC與良性腫瘤的重要特征。Wang等[13]分析210例乳腺癌影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn),CDFI在鑒別TNBC與非TNBC方面應(yīng)用價值較低,二者在Alder血流分級、血流速度及阻力指數(shù)方面無顯著性差異,這和Yeo等[7,19]研究結(jié)果一致。綜上,CDFI可以反映腫塊內(nèi)部血供情況,對于鑒別TNBC與良性腫瘤具有重要意義,但在鑒別TNBC與非TNBC方面應(yīng)用價值較低,應(yīng)結(jié)合其他超聲表現(xiàn)綜合分析。

    1.7 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

    腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移關(guān)系著乳腺癌患者的生存和預(yù)后,超聲檢查是術(shù)前評估腋窩淋巴結(jié)的首選影像學(xué)方法,根據(jù)淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、縱橫比、淋巴門狀態(tài)以及CDFI血流信號等特征來評估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。研究顯示[20-21],超聲診斷TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性預(yù)測 值較高,特異度較低。這意味著陰性結(jié)果可信度較高,但不能排除淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的可能,陽性結(jié)果可信度較低,假陽性可能性較大,研究者們推測原因可能與腋窩淋巴結(jié)反應(yīng)性增生有關(guān)。對于可疑的腋窩淋巴結(jié),建議將腋窩超聲與超聲引導(dǎo)的組織穿刺活檢相結(jié)合以判斷有無轉(zhuǎn)移。此外,超聲監(jiān)測腋窩淋巴結(jié)變化可以評估新輔助化療療效,這點將在后文超聲評估TNBC新輔助化療療效部分詳細(xì)介紹。

    1.8 TNBC常規(guī)超聲表現(xiàn)的異質(zhì)性

    異質(zhì)性是指腫瘤在生長過程中,經(jīng)過多次分裂增殖,其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變,從而使腫瘤的生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)產(chǎn)生差異。研究表明[3,22],TNBC具有高度異質(zhì)性,并且由于腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)行為密切相關(guān),TNBC的常規(guī)超聲表現(xiàn)也同樣具有異質(zhì)性。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn),TNBC超聲特征的異質(zhì)性與組織學(xué)分級、Ki67水平和HER2評分有關(guān):較高的組織學(xué)分級與腫塊形態(tài)規(guī)則顯著相關(guān)(P=0.012);較高的Ki67水平與腫塊形態(tài)規(guī)則(P=0.023)和無角/尖銳邊緣(P=0.005)顯著相關(guān);較高的HER-2評分與鈣化的存在顯著相關(guān)(P=0.033)。了解TNBC腫瘤異質(zhì)性有助于理解其常規(guī)超聲表現(xiàn)的非特異性。

    2 超聲彈性成像對TNBC的評估

    2.1 超聲彈性成像的原理

    超聲彈性成像(Ultrasonic elastography,UE)通過獲取組織彈性信息來評估組織硬度,根據(jù)成像原理的不同,分為應(yīng)變彈性成像(Strain elastography,SE)和剪切波彈性成像(Shearwave elastography,SWE)。SE通過探頭對組織施加壓力使其產(chǎn)生形變,依據(jù)壓迫前后形變情況反映組織應(yīng)變程度,應(yīng)變程度越小,組織硬度越大,圖像中顏色分布從藍(lán)到紅表示組織由硬到軟,對硬度的評估包括定性評估的EI評分和半定量評估的應(yīng)變率比值。SWE通過探頭發(fā)射聲輻射力脈沖在組織內(nèi)產(chǎn)生剪切波,不同硬度的組織剪切波傳播速度不同,組織硬度越大,剪切波傳播速度越快,包括聲觸診組織成像(Virtual Touch Tissue Imaging,VTI)、聲觸診組織定量(Virtual Touch Tissue Quantification,VTTQ)、聲觸診組織量化成像(Virtual Touch Tissue Imaging&Quantification,VTIQ)。在VTI圖像中,顏色分布從黑到白表示組織由硬到軟,根據(jù)VTI圖像的顏色分布進(jìn)行彈性評分,可以定性評估組織硬度。VTTQ可以在反映組織硬度的灰度圖像上測量剪切波速度(Shear wave velocity,SWV)值,定量評估組織硬度。VTIQ是VTI和VTTQ結(jié)合的升級版,在空間分辨率和敏感性上均有明顯提升,并具有更好的重復(fù)性,可定性定量分析組織硬度,圖像中顏色分布從紅到藍(lán)表示組織由硬到軟。梁銘等[23-24]認(rèn)為SE和SWE對乳腺癌均有較好的診斷價值,且二者診斷性能無統(tǒng)計學(xué)差異,將二者聯(lián)合應(yīng)用可以更加全面地評估乳腺癌彈性特征,彌補(bǔ)常規(guī)超聲的不足。

    2.2 UE對TNBC的評估

    雖然部分TNBC腫塊在形態(tài)上與良性腫瘤類似,但硬度與良性腫瘤明顯不同[19]。Wan等[25]回顧分析234例不同分子亞型乳腺癌的ARFI圖像,發(fā)現(xiàn)TNBC與較高的VTI評分(4~5分)和SWV值(7.36±1.83 m/s)相關(guān),具有較高的彈性評分和SWV值提示腫塊為惡性腫瘤的可能性更高,研究者們認(rèn)為ARFI對于評估TNBC具有良好的輔助價值。Pu等[26]研究發(fā)現(xiàn),具有較高VTI評分和SWV值的TNBC腫塊伴隨腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更高,預(yù)后更差,VTI評分的最佳截斷值為4b,SWV的最佳截斷值為≥4.15 m/s。Hao等[27]認(rèn)為,彈性成像應(yīng)變比聯(lián)合免疫組化標(biāo)志物CK5/6和血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3能提高TNBC早期診斷準(zhǔn)確性,敏感性為94.2%,特異性為89.2%,研究者們認(rèn)為,腫瘤硬度的改變與腫瘤微環(huán)境的變化有關(guān),進(jìn)而影響免疫組化和血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),因此,將這幾種參數(shù)聯(lián)合有助于提高早期診斷準(zhǔn)確性。但是,由于彈性成像的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化還需進(jìn)一步完善,BIRADS中僅僅規(guī)定了適用于所有彈性成像技術(shù)的描述詞:質(zhì)軟、質(zhì)中、質(zhì)硬。所以,和其他病變的評估一樣,對TNBC進(jìn)行評估時,超聲特征中的形態(tài)、邊緣和回聲遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過硬度的預(yù)測價值,也就是說彈性評估不能推翻上述形態(tài)學(xué)特征。

    3 超聲造影對TNBC的評估

    超聲造影(Contrast-enhanced ultrasound,CEUS)是通過造影劑增強(qiáng)血液散射信號強(qiáng)度,從而顯示血流特征的一項技術(shù),這項技術(shù)可以反映正常組織和病變組織的微血流灌注情況,增強(qiáng)腫瘤與周圍組織對比度,顯示腫瘤內(nèi)微血管分布,與CDFI相比,對于鑒別診斷TNBC具有更重要的價值。黃小莉等[28]分析126例乳腺癌腫塊的超聲造影表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)TNBC腫塊造影后大多表現(xiàn)為高增強(qiáng),極少數(shù)表現(xiàn)為等增強(qiáng)或低增強(qiáng),造影后腫塊內(nèi)部常見充盈缺損及穿支血管,血管形態(tài)多呈分支型,其次為點狀,少見環(huán)形,未見單支型。出現(xiàn)這種表現(xiàn)的原因可能和腫塊新生血管分布不均有關(guān):腫塊邊緣區(qū)血管分布密集,中央?yún)^(qū)血管分布稀少,腫塊中心易發(fā)生缺血壞死,形成液化壞死區(qū),造影后出現(xiàn)充盈缺損。何鑫等[29]通過分析TNBC與非TNBC腫塊的超聲造影表現(xiàn),也得出相似結(jié)論,并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),與其他分子分型的乳腺癌不同,TNBC造影前后腫塊體積變化不大,造影后腫塊形態(tài)多規(guī)則,邊界多清晰,與非TNBC腫塊在造影時間-強(qiáng)度曲線形態(tài)上沒有顯著差異,均為速升速降型血流灌注。Liang等[30]研究發(fā)現(xiàn),造影后腫塊邊界清晰對于檢測TNBC亞型的敏感性、特異性和診斷準(zhǔn)確率分別為90.5%、80.0%和91.9%。

    4 超聲對TNBC新輔助化療療效的評估

    由于缺乏治療靶點,TNBC對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感,僅對化療敏感。新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NAC)是在手術(shù)前進(jìn)行的化療,目的在于縮小腫瘤以利于手術(shù)、探索藥物敏感性及指導(dǎo)后續(xù)治療。通過超聲監(jiān)測腫瘤和異常腋窩淋巴結(jié)的體積與形態(tài)變化,可以有效評估TNBC對NAC的治療反應(yīng)[31-32]。乳腺原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本檢查無浸潤性腫瘤細(xì)胞殘余,稱為病理完全緩解(Pathological complete response,pCR),患者經(jīng)NAC后獲得pCR表明藥物對腫瘤有效,預(yù)后較好。在Baumgartner等[33]的研究中,根據(jù)腫塊的超聲表現(xiàn)預(yù)測TNBC患者化療后獲得pCR的陰性預(yù)測值為75.0%,假陰性率為37.5%,準(zhǔn)確性在所有分子亞型中最高,這和Makanjuola等[34]的研究結(jié)果一致。Candelaria等[35]認(rèn)為,在NAC中期,超聲發(fā)現(xiàn)異常腋窩淋巴結(jié)>4個與化療后淋巴結(jié)殘留有關(guān)(AUC=0.908,P<0.000 1,PPV=90%),這可作為最佳截斷值來判斷化療后腋窩淋巴結(jié)是否有腫瘤細(xì)胞殘留。因此,對NAC療效的評估不僅要關(guān)注原發(fā)腫瘤,還要重視腋窩淋巴結(jié)的變化。

    5 小結(jié)與展望

    TNBC具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特點,部分超聲征象表現(xiàn)為良性,易造成誤診。將常規(guī)超聲、彈性成像及超聲造影聯(lián)合應(yīng)用,可更加全面地反映TNBC腫塊特征,進(jìn) 一步提升超聲對TNBC的診斷能力。此外,超聲還可以用于評估TNBC新輔助化療療效。然而,由于無法量化腫瘤異質(zhì)性,且受操作者主觀影響較大,超聲對TNBC的診斷能力是有限的。隨著影像組學(xué)和人工智能的不斷發(fā)展,高通量、多中心獲取TNBC的影像學(xué)數(shù)據(jù),并通過大數(shù)據(jù)系統(tǒng)提取特征、量化分析,相信未來超聲評估TNBC會更加客觀、精準(zhǔn)。

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