蜂產(chǎn)品及活性成分對神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究進展

何金明，孫智禹，牛慶生

（吉林省養(yǎng)蜂科學研究所，吉林 吉林，132013）

蜂產(chǎn)品是蜜蜂通過采集、加工外界蜜源植物或其他物質(zhì)所得的產(chǎn)物或分泌物。根據(jù)性質(zhì)和來源不同可將蜂產(chǎn)品分為三大類: （1） 蜂王漿、蜂蠟、蜂毒等分泌物類;（2） 蜂蜜、蜂花粉、蜂膠等蜜蜂制造物質(zhì); （3） 幼蟲、蛹、蜂巢等[1]。目前在醫(yī)學研究領域主要被開發(fā)利用的蜂產(chǎn)品為蜂蜜、蜂王漿、蜂毒、蜂膠以及蜂花粉。蜂蜜中不僅含有豐富的糖類、蛋白質(zhì)、多種維生素等營養(yǎng)元素，而且其中包含具有抗菌消炎和抗氧化作用的酚類和黃酮類化合物，已被證明在預防和治療中風、創(chuàng)傷等疾病方面具有較好的效果。蜂王漿的主要功能為增強體質(zhì)，提高免疫力。前期研究發(fā)現(xiàn)以純蜂王漿為食的果蠅，其壽命是其他果蠅的3 倍，表明蜂王漿在抗衰老方面的效果十分顯著；蜂膠的主要成分為具有抗氧化活性的類黃酮化合物，基于其抗氧化活性或清除自由基活性，對降低血糖血脂、改善血管彈性和保護肝臟等疾病療效較好。蜂毒中含有多肽類、酶類、生物胺類等強生物活性物質(zhì)，對治療神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及炎癥等相關疾病具有一定作用。綜上，蜂產(chǎn)品是具有多種生物活性的天然食品，具有較高的營養(yǎng)價值和藥用價值[2]。

人類利用蜂產(chǎn)品的歷史最早可以追溯到舊石器時期。蜂蜜、蜂王漿等蜂產(chǎn)品具有延年益壽、美容養(yǎng)顏、促進新陳代謝等功效，一直備受人們喜愛。近年來，國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)蜂產(chǎn)品的抗氧化、抗衰老和消炎作用對神經(jīng)系統(tǒng)具有良好的保護和調(diào)節(jié)作用，可用于制備高療效和低成本的新型神經(jīng)保護劑[3]。因此，挖掘蜂產(chǎn)品治療神經(jīng)退行性疾病的潛力及探討其作用機理成為了相關領域的研究熱點。

高麗苗等研究了蜂膠對氧糖剝奪/再灌注（OGD/R） 致?lián)pN2a 細胞的神經(jīng)保護作用，結果表明神經(jīng)保護作用與蜂膠中總酚、黃酮、二氫黃酮含量呈正相關,由此判斷蜂膠提取物的神經(jīng)保護作用成分主要為黃酮和二氫黃酮類成分[4]。另外一項研究表明巴西綠蜂膠中的活性成分阿替匹林C、山柰素和山柰酚可保護小鼠海馬神經(jīng)元細胞（HT22 細胞） 免于氧化/ 鐵蛋白沉著[5]。Zaidi 認為阿爾及利亞蜜蜂蜂蜜中的酚醛成分是抗阿爾茨海默病藥物的潛在藥理靶點乙酰膽堿酯酶的抑制劑[6]。以上研究均表明蜂產(chǎn)品的抗衰老、抗氧化等功效，特別在保護和調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究取得了豐碩的成果。鑒于此，本文對蜂產(chǎn)品的神經(jīng)保護作用以及對阿爾茨海默病、帕金森病、認知功能障礙等神經(jīng)退行性疾病作用的研究進展進行了綜述。

1 蜂產(chǎn)品的神經(jīng)保護和調(diào)節(jié)作用

許多化學、生物和環(huán)境因素都會對大腦產(chǎn)生有害影響，空氣污染會加速大腦老化，而且能夠明顯引發(fā)阿爾茨海默病和帕金森等神經(jīng)退化性疾病。多項體內(nèi)外研究表明蜂產(chǎn)品可以保護神經(jīng)元、抑制細胞凋亡、改善腦內(nèi)氧化應激誘導的神經(jīng)毒性，是一種天然的“神經(jīng)保護劑”。意大利蜜蜂的蜂蜜可以使人工培養(yǎng)的皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞免受氧化應激誘導的損傷[7]。Hashimoto 等通過對三組成年小鼠進行直接飼喂蜂王漿的對比試驗，比較了蜂王漿對小鼠腦中各種神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA 表達的影響，結果表明食用蜂王漿可促進成年小鼠大腦海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子的mRNA 表達，此外，蜂王漿還可通過刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生對成熟小鼠大腦起到神經(jīng)保護作用[8]。

葡萄牙東北部的蜂膠被證明可保護原代皮質(zhì)神經(jīng)元免受星形孢菌素和過氧化氫誘導的神經(jīng)毒性損害[9]。Nakajima 等研究表明，巴西綠蜂膠水提物及其活性成分3,4- 二-O- 咖啡?？崴?、3,5- 二-O- 咖啡?？崴帷⒕G原酸和對香豆酸可以對氧化應激引起的視網(wǎng)膜損傷具有神經(jīng)保護作用[10]。此外，Izuta 等研究表明，中國蜂膠及其成分白楊素通過抑制SH-SY5Y 細胞的線粒體凋亡通路，具有改善衣霉素的神經(jīng)毒性作用[11]。除了對神經(jīng)元具有保護作用外，蜂蜜、蜂王漿等蜂產(chǎn)品還被證明對非神經(jīng)元細胞起到保護和調(diào)節(jié)作用。利用巴西綠蜂膠對人神經(jīng)母細胞瘤細胞進行的研究表明，蜂膠可以通過上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF 的表達促進大腦生長和發(fā)育[12]。

以上研究表明，蜂產(chǎn)品對神經(jīng)具有保護和調(diào)節(jié)作用的研究已取得一定進展，蜂產(chǎn)品對神經(jīng)元細胞和非神經(jīng)元細胞都具有保護作用；蜂產(chǎn)品及其活性成分多樣且功能復雜，不同的組成成分發(fā)揮不同的藥理作用，已有少數(shù)明確的成分被證明與抑制細胞凋亡、改善神經(jīng)毒性有關，進一步支持了蜂產(chǎn)品可促進大腦健康，對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護和調(diào)節(jié)作用的觀點。此外，蜂產(chǎn)品可延緩改善神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，對未來預防和治療神經(jīng)退行性疾病具有非常大的潛力。

2 蜂產(chǎn)品對神經(jīng)退行性疾病的作用

神經(jīng)退行性疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要特征為神經(jīng)元結構損壞和功能喪失，主要包括阿爾茨海默病(AD)、多發(fā)性硬化癥(MS)、肌萎縮側索硬化癥(ALS)、帕金森病(PD)等。此類疾病的發(fā)作主要由于神經(jīng)元無法對與年齡相關的氧化應激、亞硝化應激和神經(jīng)炎性應激增加做出適應性反應。細胞外谷氨酸水平升高、受損的蛋白質(zhì)、DNA 以及線粒體功能障礙也是神經(jīng)退行性疾病發(fā)作的原因，且病情發(fā)展與活性氧的產(chǎn)生及促炎介質(zhì)和細胞因子的產(chǎn)生有關。目前，多個研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蜂產(chǎn)品可以改善某些神經(jīng)退行性疾病的癥狀，并延緩病情發(fā)展。

2.1 認知功能障礙

認知功能障礙可表現(xiàn)為學習和記憶能力不佳，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有此癥狀。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)蜂產(chǎn)品在改善學習和記憶方面具有一定積極作用。Himyari 等人研究結果發(fā)現(xiàn)每天攝入一湯匙蜂蜜可以減少阿爾茨海默病和認知能力下降的情況發(fā)生[13]。食用大蜜蜂蜂蜜的絕經(jīng)后婦女其短期記憶功能有所改善[14]。Rahbi等人則研究了飼喂大蜜蜂蜂蜜對去除卵巢大鼠海馬體形態(tài)和記憶功能的影響，結果表明與未經(jīng)飼喂蜂蜜的去除卵巢大鼠相比，飼喂大蜜蜂蜂蜜增強了大鼠海馬體CA2，CA3 和DG 區(qū)神經(jīng)元的增殖，改善了大鼠的短期和長期記憶功能[15]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)無刺蜂的蜂蜜通過調(diào)節(jié)腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子和肌醇三磷酸鹽增強了小鼠的空間記憶能力，這與Rahbi 等的研究結果相似[16]。除蜂蜜外，蜂王漿也被證明與改善記憶、減輕認知下降有關。飼喂蜂王漿主蛋白（MRJPS） 的老年雄性大鼠與對照組相比，空間記憶力改善程度提高了48.5%[17]。三甲基錫(TMT)是一種有毒的有機錫化合物，可選擇性誘導人體海馬齒狀回(DG)神經(jīng)元急性死亡并伴有認知功能障礙。Hattori 等人對蜂王漿是否刺激TMT 損傷的海馬DG 再生過程進行了研究，結果表明口服蜂王漿可顯著增加DG 顆粒細胞數(shù)量，改善認知障礙[18]。蜂產(chǎn)品中蜂王漿和蜂蜜對改善學習和記憶能力以及促進老齡化健康具有良好效果,目前對蜂產(chǎn)品可以改善大腦記憶功能和減輕認知障礙方面的研究也較多，但對其是否能增強認知能力的研究較少。

2.2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種不可逆的以淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)元損失為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為行為障礙和認知能力下降，是老年群體中最常見的病癥，隨著社會老齡化越來越嚴重，全球阿爾茨海默病的發(fā)病率愈來愈高，問題不斷凸顯。科學研究表明具有抗氧化、抗衰老特點的蜂產(chǎn)品可預防和改善阿爾茨海默病。體外神經(jīng)元相關研究表明，蜂王漿多肽對β-分泌酶具有抑制作用，而β-分泌酶是負責合成參與阿爾茨海默病發(fā)病機制的神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白-β 肽的關鍵酶，表明蜂王漿活性成分對阿爾茨海默病具有抑制作用[19]。高海拔地區(qū)的老年人攝入蜂膠12 個月以上時，認知能力下降程度較小，患阿爾茨海默病的風險有所降低[20]。以上研究表明，蜂產(chǎn)品通過參與各種生理機制在抗阿爾茨海默病藥物開發(fā)和利用方面潛力巨大。

2.3 帕金森病

帕金森病主要特征是由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失導致運動功能障礙。臨床前水平研究及試驗充分證明了蜂產(chǎn)品在治療帕金森病方面具有發(fā)展的空間。在帕金森病模型中，蜂毒可以通過減少星形膠質(zhì)細胞的激活[21]、調(diào)節(jié)T 細胞外周耐受性、 減少細胞凋亡和PI3K/AKT 信號傳導等途徑引起對神經(jīng)的保護作用。在帕金森病的1-甲基-4-苯基-1,2,5-四氫吡啶/丙烯酸小鼠模型中，蜂毒為神經(jīng)退行過程提供了持續(xù)保護[22]。除了蜂毒外，蜂膠重要組分之一白楊素通過保護多巴胺能神經(jīng)元和提高多巴胺水平的機制具有治療帕金森病的潛力[23]。其他蜂產(chǎn)品被用于治療帕金森病或進行相關的研究較少，但蜂毒可以在日后作為研究治療和預防帕金森病藥物的一個主要方向。

2.4 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的炎癥性自身免疫性疾病。蜂產(chǎn)品與多發(fā)性硬化癥之間關系的研究尚未引起人們的重視，只有少部分臨床試驗評估了蜂毒在減少多發(fā)性硬化癥的癥狀中的作用。Castro 等人研究發(fā)現(xiàn)蜂毒提取物對人類的多發(fā)性硬化癥有積極影響[24]。Hauser 等人研究表明患有多發(fā)性硬化癥的人從需要大劑量的蜂毒治療到隨后只需要少劑量的治療，在這一過程中病情得到了明顯改善[25]。而另一項的研究結果則與上述觀點相反，利用蜂毒治療多發(fā)性硬化癥并沒有減緩病情發(fā)展，從而改善患者的生存質(zhì)量[26]。關于蜂毒與多發(fā)性硬化癥關系研究結果不一致的原因可能與患者體質(zhì)、患病程度、蜂毒種類有關，想要了解清楚兩者之間的關系還需進一步深入的研究。

2.5 肌萎縮側索硬化癥

肌萎縮側索硬化癥是一種致死性麻痹性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為大腦皮層、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元逐漸喪失。有學者提出導致肌萎縮側索硬化癥的病理生理機制可能為線粒體功能障礙、炎癥和谷氨酸興奮性毒性。關于蜂產(chǎn)品具有抗肌萎縮側索硬化癥的治療作用的研究較少。Kim 等研究表明蜂毒可以挽救肌萎縮側索硬化癥模型中泛素- 蛋白酶體系統(tǒng)的損傷[27]。對肌萎縮側索硬化癥的轉(zhuǎn)基因模型的研究表明（hSOD1G93A），蜂毒對患病小鼠的運動活動和中位生存期有所改善，此外Caspase-3 的活性被抑制，但線粒體結構得以保留[28]。

3 展望

蜂產(chǎn)品對人體作用廣泛而復雜，隨著對各種蜂產(chǎn)品研究的不斷深入，蜂蜜、蜂王漿、蜂毒等蜂產(chǎn)品的多種營養(yǎng)功效，特別是對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用逐漸被揭示，機制研究和藥理活性也取得了一定的進展。研究證實蜂產(chǎn)品具有抗氧化性、抗菌消炎以及抗衰老的特性，可以保護神經(jīng)元細胞，抑制腦內(nèi)的氧化應激損傷，對神經(jīng)退行性疾病具有改善和延緩作用。從目前研究來看，蜂蜜、蜂王漿及蜂膠對改善阿爾茨海默病、帕金森病等具有認知功能障礙的神經(jīng)退行性疾病有較好的效果，而蜂毒則在治療多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側索硬化癥方面具有發(fā)展?jié)摿?。因此，建議在日常生活中可適當攝入蜂蜜、蜂王漿等富含酚類和黃酮類化合物的蜂產(chǎn)品，預防神經(jīng)退行性疾病。雖然對各種蜂產(chǎn)品的作用機理有了一定的研究進展，但各種蜂產(chǎn)品中仍有大量未知成分有待發(fā)現(xiàn)和鑒定，其對應的藥理活性也亟待研究和闡明。因此，繼續(xù)深入研究蜂產(chǎn)品及活性成分與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系可作為日后研究的重要方向之一。