利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療顱內(nèi)感染的療效和安全性分析

羅曉媛，龔麗嫻，彭 發(fā)，歐 茜，陳桂翻，沈映冰，溫錦崇*

(1.前海人壽廣州總醫(yī)院，廣東 廣州 510000；2.南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010)

顱內(nèi)感染是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一種，以細(xì)菌感染多見(jiàn)，常見(jiàn)高危因素包括高齡、多次手術(shù)、腦脊液漏、開(kāi)放性傷口、高血糖、大量失血、機(jī)械通氣等[1]，其病情進(jìn)展快、致殘率高，一旦懷疑感染，在留取相關(guān)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)后，應(yīng)立刻開(kāi)展經(jīng)驗(yàn)性治療[2]。藥物治療是其主要治療手段，因其腦脊液病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性率不高，同時(shí)院內(nèi)獲得的顱內(nèi)感染致病菌多為耐藥菌，顱內(nèi)感染的治療較為困難。萬(wàn)古霉素和利奈唑胺可有效的治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌所引起的顱內(nèi)感染，為了比較2藥在顱內(nèi)感染治療效果，筆者通過(guò)病例查詢系統(tǒng)，選取2020年1月-2021年6月某三級(jí)醫(yī)院使用利奈唑胺或者萬(wàn)古霉素治療顱內(nèi)感染的患者27例，回顧分析利奈唑胺治療組和萬(wàn)古霉素治療組的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

將某三級(jí)醫(yī)院2020年1月-2021年6月使用利奈唑胺和萬(wàn)古霉素同時(shí)確診顱內(nèi)感染的27例患者納入研究。所有患者顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)神經(jīng)外科重癥病人感染診治專家共識(shí)(2017)》所列標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男性17例，女性10例，年齡最小的19歲，最大的86歲。顱腦外傷致感染患者14例，顱腦術(shù)后致感染8例，腦出血繼發(fā)顱內(nèi)感染5例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性；(2)符合以下1～4項(xiàng)：臨床表現(xiàn)；臨床影像學(xué)出現(xiàn)腦內(nèi)彌漫性水腫等情況；血液檢查出現(xiàn)血常規(guī)白細(xì)胞高于10×109/L，或中性粒細(xì)胞比例超過(guò)80%。腰椎穿刺及腦脊液性狀改變(顱內(nèi)壓>200mmH2O、腦脊液多為渾濁、黃色或者典型的膿性)；腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞總數(shù)>100～1000×106/L，多核白細(xì)胞數(shù)>70%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)任一藥物過(guò)敏。(2)妊娠或哺乳期婦女。(3)病歷資料不全或臨床檢驗(yàn)指標(biāo)缺失者。

1.3 治療方法

所有患者確診為顱內(nèi)感染后，均經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用利奈唑胺或萬(wàn)古霉素聯(lián)合其他抗革蘭陰性菌藥物抗感染治療，并于治療前送檢腦脊液標(biāo)本進(jìn)行病原菌培養(yǎng)。其中利奈唑胺聯(lián)合美羅培南6例，利奈唑胺聯(lián)合頭孢曲松2例，利奈唑胺聯(lián)合頭孢他啶2例，利奈唑胺聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉2例，均為靜脈滴注治療，平均療程9天(3～29天)。萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南7例，萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢曲松2例，萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢他啶3例，萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦3例，均為靜脈滴注治療，平均療程12天(3～25天)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[4]和《國(guó)家抗微生物治療指南》[5]對(duì)顱內(nèi)感染的治療原則，通過(guò)對(duì)比2組患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)檢查、臨床癥狀和體征(頭暈、頭痛、體溫、惡心、頸項(xiàng)強(qiáng)直等)等判斷治療是否有效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為(1)治愈：上述臨床癥狀消失，各項(xiàng)檢查結(jié)果正常；(2)顯效：治療后患者的病情有明顯的好轉(zhuǎn)，但癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查4項(xiàng)中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；(3)進(jìn)步：治療后癥狀和體征部分消失，但并不明顯；(4)無(wú)效：治療后72小時(shí)后患者的感染未有效控制，癥狀、體征未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。其中治愈、顯效、進(jìn)步合計(jì)為總有效。

1.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

統(tǒng)計(jì)2組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如皮疹、腹瀉、惡心、各類血細(xì)胞減少和血小板減少、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較2組藥物治療前后顱內(nèi)感染指標(biāo)的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果評(píng)價(jià)

利奈唑胺組的治愈率為50%，總有效率為91.66%，萬(wàn)古霉素組治愈率為20%，總有效率為81.66%(見(jiàn)表1)，2組治愈率比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。均體現(xiàn)了對(duì)顱內(nèi)感染治療的良好效果。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后顱內(nèi)感染指標(biāo)相關(guān)指標(biāo)比較

2組治療前后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等感染相關(guān)指標(biāo)，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，治療后患者的顱內(nèi)感染均得到有效改善(見(jiàn)表2)。

表2 2組患者治療前后顱內(nèi)感染相關(guān)指標(biāo)變化

2.3 2組腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果比較

27例顱腦感染患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性9例，其中檢出金黃色葡萄球菌7例(合并肺炎克雷伯菌3例，粘質(zhì)沙雷菌1例)，溶血性葡萄球菌2例，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率33%。本次經(jīng)驗(yàn)性治療均采用了聯(lián)合用藥，覆蓋了顱內(nèi)感染常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌，其中3例無(wú)效治療中，有2例考慮為合并耐藥革蘭陰性菌感染，將聯(lián)合用藥的頭孢曲松升級(jí)為亞胺培南后，病情好轉(zhuǎn)。

2.4 2組不良反應(yīng)率比較

萬(wàn)古霉素組1例出現(xiàn)血液白細(xì)胞降低，1例出現(xiàn)皮疹，不良反應(yīng)率發(fā)生率13%，利奈唑胺組1例出現(xiàn)血小板降低，不良反應(yīng)率發(fā)生率11%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

顱腦在正常情況下處于封閉狀態(tài)，不產(chǎn)生感染，國(guó)內(nèi)報(bào)道腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率不足10%，臨床應(yīng)用時(shí)效性不高，因此臨床診斷高度依賴腦脊液常規(guī)和生化，顱內(nèi)感染滲出期腦脊液細(xì)胞白細(xì)胞計(jì)數(shù)大幅度升高[7]，腦脊液中白細(xì)胞>0.01×109/L，多核細(xì)胞白細(xì)胞>50%是顱內(nèi)感染的診斷指標(biāo)之一[6]，同時(shí)顱腦損傷后病原菌產(chǎn)生內(nèi)毒素，刺激促炎性因子分泌增多，有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染患者血液和腦脊液PCT、CRP均顯著高于對(duì)照組，而化膿性組血清和腦脊液PCT、CRP顯著高于其他組[7]。本次對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，2組患者顱內(nèi)感染時(shí)腦脊液白細(xì)胞數(shù)、PCT、CRP，均有不同程度的升高，腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高的有21例，PCT升高的有17例、CRP升高的有14例，分別為77%，62%，51%，均高于文獻(xiàn)報(bào)道的顱內(nèi)感染細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率。

當(dāng)患者出現(xiàn)顱內(nèi)感染臨床癥狀和腦脊液常規(guī)異常時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡x擇經(jīng)驗(yàn)性覆蓋治療[8]，近年來(lái)，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)仍以革蘭陽(yáng)性菌為主，但革蘭陰性菌比例不斷升高，常見(jiàn)致病菌以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌與鮑曼不動(dòng)桿菌為主，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌檢出率高(MRCoNS)[9]。對(duì)醫(yī)院獲得性的顱內(nèi)感染，為覆蓋葡萄球菌和銅綠假單胞菌等最常見(jiàn)的致病菌，推薦經(jīng)驗(yàn)性治療方案常為萬(wàn)古霉素+頭孢他啶或美羅培南聯(lián)合用藥[10]，同時(shí)《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)》提到針對(duì)MRSA引起的感染，建議采用萬(wàn)古霉素或利奈唑胺治療(中等級(jí)，強(qiáng)推薦)。萬(wàn)古霉素是快速殺菌劑，親水性高，分子量較大，在正常腦脊液中的含量很低，研究表明正常狀態(tài)和腦膜炎狀態(tài)時(shí)其腦脊液穿透率為18%和48%。利奈唑胺是美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床的首個(gè)全合成唑烷酮類抗菌藥物，分子量小，其生物利用度高于萬(wàn)古霉素，腦脊液穿透率可達(dá)到70%[11]，常用于治療萬(wàn)古霉素?zé)o效的MRSA或MRCoNS[12]。萬(wàn)古霉素可促使機(jī)體組胺釋放，引起皮膚毒性，進(jìn)入到機(jī)體時(shí)可誘發(fā)抗原抗體反應(yīng)引發(fā)細(xì)胞破壞[13]。同時(shí)萬(wàn)古霉素伴隨血藥濃度水平增加，血液毒性等不良反應(yīng)率也隨之增加[14]，而利奈唑胺引起血小板減少的危險(xiǎn)因素主要有療程超過(guò)14日，腎功能低下，體重過(guò)低等，同時(shí)與利奈唑胺谷濃度有關(guān)[15]，其血藥濃度范圍6.01～37.38μg/mL時(shí)，血小板計(jì)數(shù)顯著下降[16]。本文對(duì)利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療顱內(nèi)感染療效和安全性進(jìn)行了分析，在治愈率和總有效率方面，治愈率利奈唑胺組高于萬(wàn)古霉素組，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，利奈唑胺組低于萬(wàn)古霉素組，不良反應(yīng)可能與2組藥物均用于治療顱內(nèi)感染，藥物使用劑量偏大，血藥濃度接近高線有關(guān)。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)于顱內(nèi)感染的治療還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，顱內(nèi)感染治療中如腦脊液中藥物濃度問(wèn)題，單獨(dú)治療達(dá)標(biāo)問(wèn)題，聯(lián)合用藥是否能增加耐藥率等問(wèn)題尚待研究與明確。建議下一步開(kāi)展藥物代謝和臨床療效的相關(guān)性研究，進(jìn)一步比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療顱內(nèi)感染的療效。