吉西他濱聯(lián)合順鉑對非小細(xì)胞肺癌不同中醫(yī)證型的療效及毒副作用的觀察

馮永笑 單金姝

吉西他濱聯(lián)合順鉑對非小細(xì)胞肺癌不同中醫(yī)證型的療效及毒副作用的觀察

馮永笑 單金姝

目的：觀察吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）治療不同中醫(yī)證型中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床癥狀改善情況、療效及毒副反應(yīng)。方法：觀察2015年1月至2016年1月我院收治的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，按照中醫(yī)辨證分為氣虛證、陰虛證及痰濕證各20例，均給予GP方案化療。21天為1個周期，治療4個周期后評價療效。結(jié)果：GP方案在改善咳嗽癥狀方面，氣虛證、陰虛證優(yōu)于痰濕證，在改善氣短癥狀方面，痰濕證優(yōu)于氣虛證、陰虛證；GP方案在化療有效率方面，痰濕證高于氣虛證、陰虛證；GP方案在化療毒副反應(yīng)方面，氣虛證、陰虛證較痰濕證重。結(jié)論：GP方案對中晚期NSCLC各種中醫(yī)證型均有一定療效，其中對痰濕證總體療效更為顯著，毒副反應(yīng)也相對較小。

非小細(xì)胞肺癌；GP方案；中醫(yī)證型；化療療效

肺癌為當(dāng)前世界各地最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率在各種惡性腫瘤中均排第一。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占原發(fā)性支氣管肺癌總數(shù)的70%～80%。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在確診時已處于疾病中晚期，部分失去了手術(shù)根治的機(jī)會?；瘜W(xué)治療是西醫(yī)治療非小細(xì)胞肺癌主要治療手段。臨床發(fā)現(xiàn)，對同一類型的非小細(xì)胞肺癌使用了同樣的化療藥物，其臨床療效及毒副作用差異很大，這與中醫(yī)的辨證論治和個體化治療不謀而合。本研究觀察了2015年1月至2016年1月在甘肅省腫瘤醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌不同中醫(yī)證型對GP方案化療有效率及毒副反應(yīng)，研究治療非小細(xì)胞肺癌藥物中醫(yī)證型關(guān)系，現(xiàn)將臨床觀察結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 共納入自2015年1月至2016年1月在甘肅省腫瘤醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者60例。依據(jù)中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會組織編寫的《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[1]辨證為氣虛證、陰虛證、痰濕證3型各20例。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷為非小細(xì)胞肺癌中晚期或不愿手術(shù)的患者。均有病理診斷。估計生存期超過3個月；Karnofsky≥60分；年齡18～80歲；各項檢查指標(biāo)符合化療適應(yīng)證；病人愿意接受本方案治療、能按醫(yī)囑堅持服藥、依從性好者。治療前三組性別、年齡、臨床分期、病理類型均無明顯差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 患者入院第1天、第8天靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2（溶于150ml 0.9%氯化鈉溶液），30min內(nèi)滴完?；颊呷朐旱?～3天聯(lián)合靜脈滴注順鉑30mg/m2（溶于500ml 0.9%氯化鈉溶液）[2]。化療時常規(guī)

應(yīng)用托烷司瓊、甲氧氯胺普預(yù)防嘔吐，適當(dāng)補液、水化以及對癥支持治療。每周復(fù)查血常規(guī)，每周期化療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，28d為1周期，治療4個周期后作CT檢查，評價治療效果，隨訪3～12個月。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 觀察3個證型臨床癥狀緩解情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]，納入癥狀2項，包括咳嗽、氣短，治療3個月后評價。根據(jù)癥狀性質(zhì)、程度、出現(xiàn)頻率、持續(xù)時間將每個癥狀分為無、輕、中、重四個等級，分別以0、1、2、3代表各等級分值，各單項分?jǐn)?shù)累計為總積分，分值越高，癥狀越重，治療后臨床癥狀積分值比治療前積分值下降＞60%為顯著改善，積分值下降＞30%為部分改善，積分無變化者為無改善。觀察不同中醫(yī)證型非小細(xì)胞肺癌患者對GP方案有效率，療效評價標(biāo)準(zhǔn)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]即RESIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，完全緩解(CR)：所有病灶消失，持續(xù)消失時間4周以上；部分緩解(PR)：病灶最大直徑與垂直直徑乘積縮小)30%，持續(xù)4周以上無新病灶產(chǎn)生；穩(wěn)定(SD)：病灶最大直徑與垂直直徑乘積縮小但縮小體積＜PR，或有所增加，持續(xù)4周以上無新病灶產(chǎn)生；進(jìn)展(PD)：病灶最大直徑與垂直直徑乘積增加)20%，或出現(xiàn)新病灶。其中，有效= CR+PR；無效=SD+PD。不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)參照WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[5]，觀察不同證型非小細(xì)胞肺癌患者在接受GP方案后化療血液系統(tǒng)、消化道毒副作用，納入癥狀2項，包括白細(xì)胞減少、惡心嘔吐。Ⅰ-Ⅱ級是輕度反應(yīng)，Ⅲ-Ⅳ級是重度反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，化療后療效采用有效率進(jìn)行描述，多組間有效率的比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GP方案對各證型咳嗽緩解情況比較 60例患者經(jīng)化療后，氣虛證明顯改善者14例，部分改善者3例；陰虛證明顯改善者13例，部分改善者3例；痰濕證明顯改善者6例，部分改善者6例（χ2=7.236，P=0.027），3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，GP方案對不同證型咳嗽改善情況有差異，根據(jù)平均秩次進(jìn)一步推斷，GP方案對改善咳嗽癥狀氣虛證、陰虛證優(yōu)于痰濕證。見表1。

表1 GP方案對各證型中醫(yī)癥狀（咳嗽）緩解情況比較（例）

2.2 GP方案對各證型氣短緩解情況比較 對于氣短，經(jīng)化療后氣虛證明顯改善者5例，部分改善者5例；陰虛證明顯改善者7例，部分改善者4例；痰濕證明顯改善者13例，部分改善者4例（χ2=7.953，P=0.019），3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，GP方案對不同證型氣短改善情況有差異，根據(jù)平均秩次進(jìn)一步推斷，GP方案對改善痰濕證患者氣短癥狀優(yōu)于氣虛證、陰虛證。見表2。

表2 GP方案對各證型中醫(yī)癥狀（氣短）緩解情況比較（例）

2.3 GP方案對各證型療效比較 60例患者均可評價療效。經(jīng)化療后，氣虛證CR 0例，PR 5例，總有效率（RR）25%；陰虛證CR 0例，PR 4例，總有效率（RR）20%；痰濕證CR 1例，PR 11例，總有效率（RR）60%。痰濕證療效優(yōu)于氣虛證，亦優(yōu)于陰虛證。見表3。

表3 GP方案對各證型療效比較（例）

2.4 GP方案對各證型血液毒性（白細(xì)胞減少）分級比較 三組證型患者經(jīng)GP方案化療后，患者的毒副反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，其中以白細(xì)胞減少最為顯著，氣虛證Ⅲ-Ⅳ級白細(xì)胞減少共14例；陰虛證Ⅳ-Ⅴ級白細(xì)胞減少共13例；痰濕證Ⅲ-Ⅳ級白細(xì)胞減少共6例；氣虛證及陰虛證患者Ⅲ-Ⅳ級白細(xì)胞減少發(fā)生率高于痰濕證患者。見表4。

表4 GP方案對各證型血液毒性（白細(xì)胞減少）分級比較（例）

2.5 GP方案對各證型消化道反應(yīng)（惡心嘔吐）分級比較 三組證型治療化療后，患者的消化道毒副反應(yīng)主要惡心嘔吐，氣虛證Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐共15例；陰虛證Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐共15例；痰濕證Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐共7例。氣虛證及陰虛證患者Ⅲ-Ⅳ級惡心嘔吐發(fā)生率高于痰濕證患者。見表5。

表5 GP方案對各證型消化道反應(yīng)（惡心嘔吐）分級比較（例）

3 討論

臨床資料表明，GP方案治療非小細(xì)胞肺癌在改善咳嗽癥狀方面，氣虛證、陰虛證優(yōu)于痰濕證；在改善氣短癥狀方面，痰濕證優(yōu)于氣虛證、陰虛證；GP方案在化療有效率方面，痰濕證高于氣虛證、陰虛證；GP方案在化療毒副反應(yīng)方面，氣虛證、陰虛證較痰濕證重。從而證實GP方案對Ⅲ期非細(xì)胞肺癌各中醫(yī)證型療效肯定，毒副反應(yīng)有一定差異，總體來說對痰濕證療效更好，毒副反應(yīng)更輕。

吉西他濱是新一代的抗代謝類細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于DNA合成期（S期），在一定條件下可阻止G1期向S期進(jìn)展。其活性產(chǎn)物二磷酸鹽抑制核糖核酸還原酶，從而減少了DNA合成和修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量，使DNA鏈合成終止，雙鏈斷裂，細(xì)胞死亡。吉西他濱還有自我強(qiáng)化作用，進(jìn)一步提高了細(xì)胞內(nèi)活性復(fù)合物的濃度［6］。吉西他濱單藥治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為15%～21%［7，8］。吉西他濱和順鉑聯(lián)合應(yīng)用時可增加兩者的細(xì)胞毒作用。吉西他濱促進(jìn)DNA合成前體耗竭及DNA修復(fù)障礙，另可使順鉑濃聚，增強(qiáng)順鉑抗腫瘤作用，而順鉑也增強(qiáng)了吉西他濱所致DNA雙鏈的變性，從而提高了治療非小細(xì)胞肺癌的有效率,有效率為30%～37.6%[9]。從研究可以看到，總體來講，GP方案對非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)痰濕證效果優(yōu)于氣虛證及陰虛證，且副作用較小。

從中醫(yī)角度講，吉西他濱和順鉑均屬于祛邪藥物，GP方案在臨床上對于中醫(yī)辨證屬于痰濕證的非小細(xì)胞肺癌患者效果較好，這與中醫(yī)“虛則補之，實者瀉之”和最新提倡的腫瘤的個體化治療不謀而合。這就為以后用中西醫(yī)結(jié)合的方法即在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)不同體質(zhì)，不同證型辨證性的使用化療藥物，提高臨床療效，減輕毒副反應(yīng)，節(jié)約醫(yī)藥資源提供了新的思路。

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Efficacy and toxicity of gemcitabine combined with cisplatin in the treatment of non-small cell lung cancer with different TCM syndromes

Feng Yongxiao,Shan Jinshu.Integrated TCM&Western Medicine Department,Gansu Provincial Cancer Hospital,Lanzhou 730050,China

Objective:To observe the improvement of clinical symptoms,efficacy and toxicity of gemcitabine combined with cisplatin (GP)in the treatment of advanced non small cell lung cancer with different TCM syndrome types.Methods:from January 2016 to January 2015 in our hospital were treated in patients with advanced non-small cell lung cancer patients,according to TCM syndrome differentiation is divided into qi deficiency,yin deficiency and phlegm dampness syndrome accounted for 20 cases.GP regimen chemotherapy.21 days for 1 cy?cles,4 cycles after treatment evaluation of efficacy.Results:GP regimen in improving cough symptoms,syndrome of deficiency of qi and yin deficiency syndrome is better than that of phlegm dampness syndrome,in improving the symptoms of shortness of breath,phlegm dampness syndrome is better than that of qi deficiency,yin deficiency syndrome;GP regimen in chemotherapy efficiency and phlegm dampness syn?drome is higher than that of qi deficiency,yin deficiency syndrome;GP regimen in chemotherapy toxicity aspects,qi deficiency,yin deficien?cy syndrome compared with phlegm wet heavy card.Conclusion:the GP program has a certain effect on the various TCM syndrome types in the middle and late stage of NSCLC,which has a more significant effect on phlegm dampness syndrome,and the toxic and side effects are rela?tively small.

non-small cell lung cancer;GP regimen;traditional Chinese medicine;curative effect of chemotherapy

A

1004-2725（2016）11-0810-03

甘肅省中醫(yī)藥管理局科研課題（項目編號：GZK-2016-83）

730050甘肅 蘭州，甘肅省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

馮永笑，E-mail:164277628@qq.com