腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB治療糖尿病腎病臨床療效：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

陳仕飛， 陸文*， 陶慧琳， 孫成力，高芳穎

1上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，中國(guó) 上海，201900。

糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease，DKD)是糖尿病常見(jiàn)的微血管病變，已成為終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)的主要致病原因[1]。中國(guó)是世界上糖尿病患病率上升最快的國(guó)家之一。據(jù)報(bào)道，1980年代的患病率不到1%，但近年來(lái)開(kāi)展的一系列設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模人口調(diào)查研究表明，中國(guó)人糖尿病的患病率已急劇上升至9%-12%[2-4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚沒(méi)有治療DKD的特效藥物，主要干預(yù)手段包括飲食控制、生活方式管理、血糖、血脂及血壓的控制，并同時(shí)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素(Ⅱ) 受體阻滯劑延緩病情發(fā)展，但是整體治療效果不甚理想，且DKD臨床進(jìn)展較快，造成了嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-6]。近年來(lái)，大量研究顯示[7-15]，腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB能輔助控制血糖，改善DKD患者的氮質(zhì)血癥、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少蛋白的排泄，減緩DKD的進(jìn)展。然而，目前關(guān)于腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB治療DKD的臨床研究很多是樣本量較小的單個(gè)試驗(yàn)[7-15]，缺少對(duì)多個(gè)試驗(yàn)研究證據(jù)的系統(tǒng)性總結(jié)研究。因此，本研究利用計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB治療DKD的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取相關(guān)資料，采用RevMan5.3和Stata14軟件系統(tǒng)評(píng)價(jià)腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB治療DKD的臨床療效，以期為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類(lèi)型：RCT研究(不限是否實(shí)施盲法)，語(yǔ)言限定為中文和英文。2）研究對(duì)象：參考 NKF－K/DOQI指南[16]和《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專(zhuān)家共識(shí)》[17]，被臨床診斷為DKD的患者。年齡、性別、種族、族裔不限。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上給予ACEI/ARB聯(lián)合腎衰寧治療，對(duì)照組在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上給予ACEI/ARB或ACEI/ARB聯(lián)合安慰劑治療。4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、丙二醛(MDA)、血清超氧化物歧化酶（SOD）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）RCT的計(jì)劃書(shū)或者統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、會(huì)議摘要等。2）研究對(duì)象不符的文獻(xiàn)。3）干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)。4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。5）未提供本研究所關(guān)注結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索：中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“糖尿病腎病”、“糖尿病腎臟病”、“糖尿病性腎小球硬化癥”、“腎衰寧”、“隨機(jī)”等為檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)；英文數(shù)據(jù) 庫(kù) 以“Diabetic Kidney Disease”、“diabetic nephropathy”、“Shenshuaining”、“Randomized controlled trial”等為檢索詞，并采用同義的英文檢索詞及Mesh主題詞檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase。所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均設(shè)定為從建庫(kù)至2021年4月21日。對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯檢索，并配合一定的手工檢索，摘要性文獻(xiàn)盡量同作者聯(lián)系以取得原文（所有文獻(xiàn)均從數(shù)據(jù)庫(kù)取得原文，故未與相關(guān)作者聯(lián)系），以最大程度地降低誤檢、漏檢的幾率。PubMed檢索策略如表1：

表1 PubMed檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立地利用Endnote X9軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行機(jī)器查重，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)剩余的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，交叉核對(duì)后確定最綜納入的文獻(xiàn)。由2名研究者獨(dú)立地對(duì)納入文獻(xiàn)用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行資料提取，并進(jìn)行核對(duì)調(diào)整。提取資料包括文題、作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象的特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取過(guò)程中的分歧，通過(guò)與其他研究者互相討論解決。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立地運(yùn)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[18]，從選擇偏倚（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)序列的隱藏）、實(shí)施偏倚（盲法）、測(cè)量偏倚（結(jié)局評(píng)估者設(shè)盲）、隨訪偏倚（結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整）、報(bào)告偏倚（是否有選擇性報(bào)告）、其他偏倚（資助來(lái)源、基線是否平衡、是否提前終止試驗(yàn)等）等方面對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中的分歧，通過(guò)與其他研究者互相討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3和Stata14軟件合并提取的數(shù)據(jù)。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，并報(bào)告各效應(yīng)指標(biāo)的95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。如P>0.1，I2<50%，認(rèn)為研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型；如P<0.1，I2>50%，認(rèn)為研究間具有較明顯的異質(zhì)性，利用亞組分析和敏感性分析探索可能的異質(zhì)性來(lái)源，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。如果研究間異質(zhì)性過(guò)大或存在明顯的臨床異質(zhì)性時(shí)，則采用定性描述性分析。如納入文獻(xiàn)>10篇，則利用Egger's檢驗(yàn)評(píng)價(jià)是否存在潛在的發(fā)表偏倚。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)110篇，經(jīng)Endnote X9軟件除重后剩余39篇，經(jīng)過(guò)篩選，最終納入文獻(xiàn)9篇[7-15]，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)特征

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入9篇文獻(xiàn)[7-15]，DKD患者共991例，其中試驗(yàn)組496例，對(duì)照組495例，納入研究的基本信息見(jiàn)表2。

表2 納入研究基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入9項(xiàng)研究[7-15]，其中有3項(xiàng)研究[10-11,15]使用了隨機(jī)數(shù)字表法，6項(xiàng)研究[7-9,12-14]僅提及隨機(jī)。9項(xiàng)研究[7-15]均未提及對(duì)實(shí)驗(yàn)者及受試者實(shí)施盲法。9項(xiàng)研究[7-15]均未提及分配隱藏。9項(xiàng)研究[7-15]的數(shù)據(jù)報(bào)告均完整。其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。詳細(xì)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率共有8項(xiàng)研究[7-10,12-15]報(bào)告了有效率，共875例患者。各研究間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99, I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義 [OR=3.65,95%CI(2.52,5.29),P<0.00001]， 見(jiàn)圖3。

圖3 有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 腎功能共有9項(xiàng)研究[7-15]報(bào)告了SCr，共991例患者。各研究間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05,I2=89%)，通過(guò)亞組分析（療程、治療藥物）和敏感性分析，均未能消除異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的SCr顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-18.64umol·L-1,95%CI(-23.82,-13.64),P<0.00001]，見(jiàn)圖4。共有8項(xiàng)研究[7-12,14-15]報(bào)告了BUN，共903例患者。各研究間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05,I2=83%)，通過(guò)亞組分析（療程、治療藥物）和敏感性分析，均未能消除異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的BUN顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.99mmol·L-1,95%CI(-1.37,-0.61),P<0.00001]，見(jiàn)圖5。共有3項(xiàng)研究[9,12,15]報(bào)道了UAER，共365例患者。各研究間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.26,I2=26%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的UAER顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-22.41ug·min-1,95%CI(-25.32,-19.49),P<0.05]，見(jiàn)圖 6。

圖4 血肌酐（SCr）的Meta分析森林圖

圖5 血尿素氮（BUN）的Meta分析森林圖

圖6 尿白蛋白排泄率（UAER）的Meta分析森林圖

2.4.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)共有2項(xiàng)研究[9,11]報(bào)告了MDA，共181例患者。各研究間無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.50,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的MDA的顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.33,95%CI(-2.72,-1.95),P<0.00001]，見(jiàn)圖7。共有3項(xiàng)研究[9,11-12]報(bào)告了SOD，各研究間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05,I2=77%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SOD的顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.88,95%CI(0.58,1.19),P<0.00001]，見(jiàn)圖8。通過(guò)敏感性分析，異質(zhì)性主要來(lái)源于文獻(xiàn)[12]，可能與ACEI/ARB藥物不同、腎衰寧劑型不同及療程不同相關(guān)。

圖7 丙二醛（MDA）的Meta分析森林圖

圖8 血清超氧化物歧化酶（SOD）的Meta分析森林圖

2.4.4 亞組分析根據(jù)療程的不同，對(duì)有效率、SCr、BUN進(jìn)行亞組分析。Meta結(jié)果顯示，療程<3月或療程≥3月，試驗(yàn)組的有效率、SCr、BUN均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 不同療程各項(xiàng)指標(biāo)的亞組分析結(jié)果

2.5 敏感性分析

本研究共納入9篇文獻(xiàn)[7-15]，其中8篇文獻(xiàn)[7-14]納入了Ⅲ期糖尿病腎病患者，2篇文獻(xiàn)[10,15]納入了Ⅳ期糖尿病腎病患者。排除納入人群為Ⅳ期糖尿病腎病的研究，重新以SCr、BUN作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的SCr、BUN均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未能消除異質(zhì)性。見(jiàn)表4。

表4 敏感性分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚檢測(cè)

在影響Meta分析的所有偏倚中，發(fā)表性偏倚對(duì)結(jié)果的影響較大。對(duì)SCr進(jìn)行egger's檢驗(yàn)，進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，結(jié)果顯示P=0.123，表明尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)表性偏倚，見(jiàn)圖9。

圖9 血肌酐的Egger's檢驗(yàn)

3 討論

DKD是糖尿病常見(jiàn)的一種慢性并發(fā)癥，我國(guó)約20%～40%的糖尿病患者合并DKD，現(xiàn)已成為終末期腎病的主要原因[19]。DKD屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”的范疇，認(rèn)為其病位在肺脾腎，關(guān)鍵病機(jī)為陰津虧損，燥熱偏甚，消渴后期，脾腎虛衰，淤血阻滯，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，治應(yīng)以健脾補(bǔ)腎，活血化瘀，通腑降濁為主。腎衰寧由太子參、黃連、半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草組成，具有益氣健脾，活血化瘀，通腑降濁之功。臨床前研究顯示，腎衰寧可以通過(guò)上調(diào)PPAR-γ表達(dá)和下調(diào)腎小球NF-κB表達(dá)，起到抑制炎癥反應(yīng)，降低血糖水平，改善DKD大鼠腎臟腎小球和毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)，從而保護(hù)腎臟功能的作用[20]。該方也能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路，改善腎臟損傷[21]。近10余年，大量的臨床研究也顯示腎衰寧能夠改善DKD的預(yù)后[7-15]。因此，本研究全面檢索常用中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)中的腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB治療DKD的RCT研究，通過(guò)對(duì)最終納入的9篇文獻(xiàn)，中報(bào)告的臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與單用ACEI/ARB相比，腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB能顯著降低DKD患者的SCr、BUN、UAER和MDA水平，提高總體臨床療效和SOD水平。本研究結(jié)果可為臨床實(shí)踐提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療思路。

盡管已有相關(guān)Meta分析[22]發(fā)表，但本研究與腎衰寧治療DKD的其他Meta分析[22]相比，其區(qū)別在于：1）本研究的治療措施與其他Meta分析不同；2）本研究較其他Meta分析增加了氧化應(yīng)激的比較，為臨床使用腎衰寧提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究的局限性包括：1）納入文獻(xiàn)中使用的ACEI/ARB不同，腎衰寧的劑量和劑型不同，因此可能存在偏倚；2）納入文獻(xiàn)中僅3篇文獻(xiàn)使用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余6篇文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，均未提及對(duì)實(shí)驗(yàn)者及受試者實(shí)施盲法，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚；3）納入文獻(xiàn)隨訪時(shí)間最短2周，最長(zhǎng)3月，隨訪時(shí)間的不一致可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚；4）本研究納入人群腎功能分期不同，存在選擇性偏倚。

綜上所述，與單用ACEI/ARB相比，腎衰寧聯(lián)合ACEI/ARB能有效減少蛋白尿，改善氮質(zhì)血癥，減輕腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，減緩DKD的臨床進(jìn)展。但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量有限，仍需更多高質(zhì)量、多中心的臨床研究一步驗(yàn)證。