淺談肝郁與阿爾茨海默病的相關(guān)性

李廷玉

（湖北中醫(yī)藥大學(xué), 湖北 武漢 430060）

0 引言

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種與年齡高度相關(guān)的高致病率、高負(fù)擔(dān)性的社會性疾病[1]，重點(diǎn)特征為記憶力、學(xué)習(xí)能力、言語能力、執(zhí)行能力等智能出現(xiàn)損傷。AD屬中醫(yī)“癡呆”范疇。目前，癡呆伴發(fā)抑郁的比率日益增加，且抑郁癥會加速AD病程進(jìn)展。研究證實(shí)，輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）患者在抑郁狀態(tài)下進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是無抑郁患者的1.28-1.31倍[2]。因此明確AD與抑郁及癡呆與肝郁的關(guān)系對預(yù)防及延緩AD進(jìn)展顯得尤為重要。

1 AD認(rèn)識的演變

歷代醫(yī)家對AD皆有獨(dú)到的認(rèn)識，AD別名繁多，如“呆病”“癡呆”“癲證”“神呆”“善忘”“郁證”等。早在先秦時(shí)期的《左傳》中提及“不慧，蓋世所謂白癡”?！度A佗神醫(yī)密傳》中首先出現(xiàn)“癡呆”一詞?！端貑栒{(diào)經(jīng)論》曰：“血并于上，氣并于下，亂而善忘也”，即氣血逆亂則神機(jī)失用，發(fā)生健忘。晉隋唐時(shí)期，《諸病源候論·多忘候》曰“多忘者，心慮也”。《千金翼方》曰：“人五十以上陽氣日衰，損與日至，心力漸退，忘前失后，興居怠惰”。宋金元時(shí)期，《丹溪心法》謂：“五志之火由七情而起，郁而成痰，故為癲癇狂妄之證”。明代張景岳首次提出“癡呆”病名，并認(rèn)為呆病是一種獨(dú)立性疾病”?！蹲C治要訣》云癲狂：“由七情所郁”。提出“呆病始于郁”的觀點(diǎn)。《醫(yī)宗金鑒》道：“喜忘者，好忘前言往事也。今陽明病，其人喜忘者，本有久瘀之血，與熱上并于心，故令喜忘也”。

關(guān)于AD的病機(jī)，有文獻(xiàn)指出本病主要責(zé)之于虛實(shí)兩端[3]，虛是脾腎虧虛，實(shí)則為瘀血與痰濁阻滯，并以前者為本，后者為標(biāo)，基本病機(jī)為“髓減腦消，神機(jī)失用”。清代陳士鐸《辨證錄》首次設(shè)立呆病門。也有人認(rèn)為主要病因?yàn)樾钠商?，氣血不足，精氣不能上榮于腦也可導(dǎo)致癡呆[4]。而筆者認(rèn)為肝氣郁與癡呆關(guān)系密切，若長期惱怒憂郁，將影響肝的條達(dá)，則易肝氣郁滯，肝疏泄功能失常，體內(nèi)氣血精微或無力上升充實(shí)腦髓，或致脈絡(luò)瘀阻，日久腦失濡養(yǎng)，功能受損。

2 肝郁與AD的病因相關(guān)性

從病因方面看，首先年齡是重要危險(xiǎn)因素之一，AD的好發(fā)人群為老年患者，隨著當(dāng)今社會人口老齡化的趨勢，AD發(fā)病率將日益提高，到2050年全世界患AD的人數(shù)將增加到1.315億[5]?！鹅`樞·天年》云：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始減，目始不明，六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血?dú)庑付?，故好臥?！耸畾q，肺氣衰，魄離，故言善誤”。隨著年齡增長，肝氣逐漸衰減，肝血虧虛，肝陰血虧虛無以制肝陽，則易肝陽亢盛，急躁易怒，情志失調(diào)，引起機(jī)體氣血陰陽的變化，直接傷及五臟六腑，故臟腑機(jī)能日益衰退，不能上榮于腦，腦髓空虛，無以養(yǎng)腦守神，則神識昏聵，智力減退。其次，情志失調(diào)導(dǎo)致的肝郁也是影響因素之一。肝者，主疏泄，暢達(dá)氣機(jī)，使機(jī)體調(diào)和。當(dāng)七情過及，首當(dāng)犯肝，肝失疏泄，則氣機(jī)郁滯，久則津血痹阻，痰瘀壅竅，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆。因此七情表達(dá)適當(dāng)與否與AD發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切。當(dāng)代社會，人們?nèi)菀自庥龉陋?dú)、憂郁、惱怒等情緒，很多疾病的發(fā)生發(fā)展均與心理因素相關(guān)。有研究表明，以抑郁為主的負(fù)性情緒將使中樞神經(jīng)系統(tǒng)喚醒水平增高，加速認(rèn)知與記憶能力下降，且抑郁癥狀是認(rèn)知衰弱的獨(dú)立影響因素，而認(rèn)知衰弱是腦老化的重要標(biāo)志[6]。

3 肝郁與AD的病機(jī)相關(guān)性

從病機(jī)方面看，肝氣郁結(jié)則肝生理功能受損，情志調(diào)控紊亂，加速AD病程的發(fā)生發(fā)展。肝具有主謀慮、主藏血的功能。若肝郁疏泄失常，影響腦竅元神支配高級精神心理活動，魂不守舍，則謀慮無所出，同時(shí)影響肝藏血及調(diào)節(jié)血量功能，血液無法運(yùn)于諸經(jīng)，歸于肝，故無以營養(yǎng)心神腦髓，癡呆易生。清代陳士鐸《石室秘錄》載：“呆病抑郁不舒，憤怒而成者有之，羞恚而成者有之”。由此可見肝郁情志失常與AD發(fā)展不無聯(lián)系。研究證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)是心理應(yīng)激理論的核心，而結(jié)合中醫(yī)臟象理論，心理應(yīng)激當(dāng)主要責(zé)之于肝[7]，因肝主疏泄功能的關(guān)鍵生理作用之一就是肝與情緒調(diào)節(jié)密不可分。也就是說肝調(diào)節(jié)七情的功能正常在應(yīng)激反應(yīng)中起不可或缺的作用，是機(jī)體調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的重要機(jī)制。當(dāng)長期心理應(yīng)激刺激超過人體正常承受范圍時(shí)，必先傷肝，肝疏泄失常，則易引起神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂。慢性應(yīng)激誘導(dǎo)肝郁證的同時(shí)會引起血清中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性介質(zhì)的分泌增加，造成下丘腦-垂體-腎上腺軸過度紊亂。而海馬作為HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞之一，對應(yīng)激刺激高度敏感，當(dāng)HPA軸脫抑制，高濃度的糖皮質(zhì)區(qū)激素對海馬錐體神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性，損傷學(xué)習(xí)和記憶能力，腦老化進(jìn)程加快[8,9]。研究證實(shí)[10]，逍遙散能緩解肝郁癥狀可能與降低糖皮質(zhì)激素濃度及增高神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素濃度有關(guān)。這也從側(cè)面說明，應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的肝郁證會引起神經(jīng)遞質(zhì)及糖皮質(zhì)激素等神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的含量異常，從而影響中樞神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與功能，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變。

4 肝郁與AD發(fā)生的癥狀相關(guān)性

從癥狀上來看，肝郁既可表現(xiàn)為抑郁、氣郁痰凝的現(xiàn)象，也可有氣機(jī)逆亂的表現(xiàn)，故肝郁者心情抑郁，情緒不寧，胸部滿悶，善太息，郁郁寡歡，表情呆板，易怒喜哭，不思飲食，少寐健忘，多思善慮，決斷無權(quán)，性格孤僻，兩脅或脹或痛，月經(jīng)不調(diào)。據(jù)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)對癡呆的定義，其以呆傻愚笨，智力低下，善忘等為主要表現(xiàn)，輕者可見神情淡漠，反應(yīng)遲鈍，重者終日不語，或口中喃喃，言辭顛倒，行為失常，喜怒無常，或不欲食，數(shù)日不知饑餓等?！侗孀C錄呆病門》也提及：“人有終日不言不語，不飲不食，忽笑忽歌，忽愁忽哭；與之美饌則不受，與之糞穢則無辭；與之衣不服，與之草木之葉反善。人以為此為呆病”。同時(shí)從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度，抑郁證和AD均與情感、認(rèn)知障礙有關(guān)[11]，且抑郁與癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)相互提高。AD患者的抑郁癥患病率很高，且抑郁癥是AD的主要精神癥狀。有文獻(xiàn)分析表明，MCI患者的總體抑郁合并患病率為32%。據(jù)估計(jì)，癡呆患者的總體抑郁癥患病率為25%-30%，與AD相比，血管性癡呆和未明確的癡呆癥的抑郁癥患病率明顯更高[12]。眾所周知，認(rèn)知能力下降會限制語言能力以及對抑郁癥狀的自我認(rèn)知，而抑郁癥患者也可能會像癡呆癥一樣偽裝，癡呆引起的抑郁和冷漠與抑郁癥難以區(qū)分[13]。因此抑郁癥與癡呆可以說是共生共存的。健忘，集中注意力困難，睡眠過多或不足，社交關(guān)系減少以及對興趣的興趣減少等，這些都是抑郁癥與癡呆的重疊癥狀。

5 疏肝解郁法治療AD

肝郁與AD從病因病機(jī)、癥狀表現(xiàn)上都有一定相通性。可以說肝郁情志失調(diào)是AD的重要危險(xiǎn)因素，也是AD病程進(jìn)展的加速因子。因此，疏肝解郁法在延緩甚至是預(yù)防AD發(fā)生發(fā)展方面顯得尤為重要。有文獻(xiàn)表示[14]，肝臟可以參與人體脂質(zhì)代謝，若肝郁肝失疏泄，則脂質(zhì)沉積，而脂質(zhì)屬中醫(yī)“痰濁”，“瘀血”范疇，若痰濁瘀血阻滯腦竅，則腦中血脈不通，易致神機(jī)失用。有學(xué)者表示[15,16]，疏肝解郁代表方逍遙散可減輕癡呆小鼠的超氧化物歧化酶SOD及丙二醛MDA等自由基的損害，提高神經(jīng)遞質(zhì)的含量，改善的小鼠的行為為學(xué)異常及記憶能力。因此，疏肝解郁法在預(yù)防及延緩AD發(fā)生發(fā)展上或有不可預(yù)期的前景。筆者在臨床跟師過程中，也見到過此種治療方案。

典型病例：王某，女，61歲，初中文化水平，于2019年4月8日初診，患者家屬代訴患者從5年前患鼻咽癌后，情緒低落，起初未引起家人重視，后家屬發(fā)現(xiàn)患者逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，表情淡漠，脾氣古怪倔強(qiáng)，記憶力差，外出找不到回家的路，不能獨(dú)自前往醫(yī)院看病，常有耳鳴、失眠、兩脅脹痛、肢體倦怠乏力、食欲差，舌淡苔薄白，脈弦細(xì)。MMSE評分為26分。中醫(yī)辨證為癡呆病肝郁脾虛證，治療原則為疏肝解郁，理氣健脾。處方：柴胡、芍藥、酸棗仁各30g，茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)20g，人參、陳皮、半夏各10g，甘草15g。14劑，每日1劑，早晚分服，水煎服。二診時(shí)患者訴耳鳴、乏力、脅肋疼痛好轉(zhuǎn)，食欲有所提高，仍有記憶力差、睡眠欠佳。原方加用遠(yuǎn)志、石菖蒲、益智仁、合歡皮，繼服30劑。三診時(shí)患者食欲、記憶力、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)、失眠逐漸改善，自己可獨(dú)立走到醫(yī)院，在家會自己做家務(wù)，如煮中藥。繼續(xù)服用逍遙散加減鞏固治療，并定期門診就診及隨訪。