脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 和微栓子信號(hào)對(duì)腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

祝孔輝 李 浩 常建軍

信陽(yáng)市中心醫(yī)院/鄭州大學(xué)附屬信陽(yáng)醫(yī)院，河南 信陽(yáng) 464000

腦卒中是指腦血管因阻塞或破裂引發(fā)腦組織功能結(jié)構(gòu)損害的疾病，是因腦局部血液循環(huán)受阻而引起的一類(lèi)神經(jīng)功能缺損綜合征［1］，具有發(fā)病急、致殘率高的特點(diǎn)，對(duì)患者的身心健康造成極大影響，因此及時(shí)評(píng)估其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后狀況對(duì)臨床治療具有重要意義［2］。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化的一種，即動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)含膽固醇、類(lèi)脂肪等黃色物質(zhì)，多由脂肪代謝紊亂、神經(jīng)血管功能失調(diào)引起，常導(dǎo)致血栓形成、供血障礙［3-4］。動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)病的主要原因之一，其發(fā)生與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素密切相關(guān)［5］。既往研究報(bào)道［6-8］，當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在較大脂質(zhì)核心、纖維帽薄弱或斑塊內(nèi)部出血時(shí)，提示存在T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞或巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，說(shuō)明斑塊穩(wěn)定性程度差，極易發(fā)展為血栓。

血栓是血液在血管內(nèi)通過(guò)的過(guò)程中部分物質(zhì)逐步附著于血管壁表面而形成［9］，血栓表面由于受到血流的沖擊或其自身表面潰瘍等因素，造成一些微小栓子的脫落，則為微栓子［10］。微栓子是在血液流動(dòng)中通過(guò)的除正常血細(xì)胞外的其他異常成分，雖然體積較小，但在隨著血流行進(jìn)的過(guò)程中，極有可能堵塞下一級(jí)更小管徑的腦血管而發(fā)生腦卒中［11-13］。微栓子出現(xiàn)提示血液中存在不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（如患者僅出現(xiàn)短暫的一側(cè)肢體麻木或無(wú)力感，短暫的視物黑蒙等）［14］。研究報(bào)道，微栓子信號(hào)是腦卒中的主要影響因素［15］，因此有效干預(yù)微栓子對(duì)改善心腦血管疾病患者的預(yù)后狀況具有重大意義。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成分泌，當(dāng)大量釋放進(jìn)入血液時(shí)，提示動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥程度發(fā)展至嚴(yán)重情況，故Lp-PLA2在血液中的濃度能夠反映動(dòng)脈粥樣的炎癥程度［16-17］，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，其作為一種臨床常用的炎性標(biāo)志物，與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)［18］。本文采用回顧性研究方式，分析微栓子信號(hào)和Lp-PLA2 對(duì)腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集信陽(yáng)市中心醫(yī)院83例缺血性腦卒中患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室資料，男56 例，女27 例；年齡40～82（67.02±9.33）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［19］；首次發(fā)病，發(fā)病72 h內(nèi)入院；經(jīng)頭顱CT、MRI影像學(xué)檢查確診；責(zé)任病灶屬大腦中動(dòng)脈供血區(qū)；顳窗透聲良好，可配合微栓子信號(hào)的監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦梗死；既往存在腦卒中史，且遺留神經(jīng)功能缺損；伴惡性腫瘤等；臨床資料不全。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集：記錄患者臨床基線資料，包括性別、年齡、既往病史（糖尿病史、高血壓史、冠心病史等）、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、住院時(shí)間、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、尿酸等情況。

1.2.2 微栓子信號(hào)的監(jiān)測(cè)：采用經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)儀（德國(guó)DWL 公司，Multi-Dop X2型），系統(tǒng)自帶微栓子自動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件，在患者入院24 h內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。于安靜環(huán)境下，采用常規(guī)探頭對(duì)患者顱內(nèi)外血管狀況進(jìn)行探測(cè)；透過(guò)顳窗探及大腦中動(dòng)脈，隨后固定頭架，固定3 MHz探頭，于大腦中動(dòng)脈起始段或其狹窄遠(yuǎn)端進(jìn)行監(jiān)測(cè)，時(shí)間約30 min。盡可能降低增益和發(fā)射功率，掃描速度6 s，取樣容積9 mm，若信號(hào)弱，則以頻譜清晰為準(zhǔn)，以使背景信號(hào)均一，且使栓子信號(hào)突出，在排除干擾、偽差的情況下，對(duì)微栓子信號(hào)的性質(zhì)進(jìn)行判斷。若監(jiān)測(cè)≥1個(gè)微栓子信號(hào)則為微栓子信號(hào)陽(yáng)性，反之為陰性［20］。

1.2.3 血漿Lp-PLA2水平的檢測(cè)：在患者入院次日清晨，取其空腹靜脈血2 mL，于室溫下凝固30 min，以3 500 r/min 離心10 min，取其上清液并置于 80 ℃環(huán)境下保存待測(cè)。通過(guò)雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血漿Lp-PLA2 水平進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海常斤生物科技有限公司，嚴(yán)格根據(jù)試劑盒指示完成檢測(cè)操作，并以Lp-PLA2 高 于235 g/L 為L(zhǎng)p-PLA2 水 平 升高的標(biāo)準(zhǔn)［21］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)法，采用單因素與多因素Logistic 回歸分析微栓子信號(hào)陽(yáng)性率、Lp-PLA2 水平對(duì)患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中患者近期預(yù)后狀況以發(fā)病14 d時(shí)的臨床結(jié)局為近期預(yù)后的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，按照改良Rankin 量表評(píng)分，83 例腦卒中患者中預(yù)后不良（評(píng)分＞2分）26例（31.33%），預(yù)后良好（評(píng)分≤2分）57例（68.67%）。預(yù)后不良組與預(yù)后良好組年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、飲酒史、吸煙史、高脂血癥比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）；2組高血壓史、住院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分及尿酸含量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床基本資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data between the two groups

2.2 2組患者微栓子信號(hào)陽(yáng)性率和Lp-PLA2含量比較相比預(yù)后良好組，預(yù)后不良組入院時(shí)微栓子信號(hào)陽(yáng)性率和Lp-PLA2 含量均明顯增高（P＜0.05），見(jiàn)表2，圖1。

表2 2組患者微栓子信號(hào)陽(yáng)性率和Lp-PLA2含量比較Table 2 Comparison of microembolic signal positive rate and Lp-PLA2 content between the two groups

2.3 微栓子信號(hào)與Lp-PLA2 水平對(duì)患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值在調(diào)整年齡、性別、糖尿病史、高血壓史、冠心病史、高脂血癥、尿酸、吸煙史、飲酒史、住院時(shí)間及入院時(shí)NIHSS評(píng)分后，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，微栓子信號(hào)陰性/Lp-PLA2 升高、微栓子信號(hào)陽(yáng)性/Lp-PLA2 升高是腦卒中患者近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的OR 值分別為2.01、3.68，95% CI 分 別 為1.07～3.77、1.63～8.27，P＜0.05。見(jiàn)表3。

表3 微栓子信號(hào)與Lp-PLA2水平對(duì)患者近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素Table 3 Risk factors of microembolic signal and Lp-PLA2 level for poor short-term prognosis

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的進(jìn)一步提高和人口老齡化的加重，腦卒中發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，其中缺血性腦卒中約占87%，且存活患者多伴有嚴(yán)重后遺癥，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)，需引起臨床和社會(huì)的廣泛關(guān)注［22］。缺血性腦卒中是指各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類(lèi)臨床綜合征［23］。缺血性腦卒中患者主要表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損，如偏癱、感覺(jué)障礙、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)等，也可有頭痛、嘔吐、昏迷等，輕者預(yù)后良好，嚴(yán)重者危及生命［24］。缺血性腦卒中的發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，而在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程中，機(jī)體產(chǎn)生的各種炎癥因子可引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，且白細(xì)胞介素、超敏C反應(yīng)蛋白等多種炎癥因子與缺血性腦卒中的預(yù)后密切相關(guān)［25］。氧化應(yīng)激可促使炎癥因子在血清中的濃度增高，出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，且氧化應(yīng)激產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化物增多，可促使血小板聚集、血漿黏度升高、血栓形成，最終可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［26］。研究認(rèn)為［27］，尿酸結(jié)晶沉積于血管壁，血管內(nèi)皮受損而引起炎癥反應(yīng)，使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步加重，但目前有關(guān)尿酸與腦卒中的發(fā)病關(guān)系尚存爭(zhēng)議。

近年來(lái)，有關(guān)Lp-PLA2 在缺血性腦卒中發(fā)病過(guò)程中作用的研究逐漸增多，日益受到研究者的重視和關(guān)注［28-33］。Lp-PLA2 是磷脂酶成員之一，由泡沫細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等在炎癥誘導(dǎo)下產(chǎn)生及分泌而來(lái)，其催化生成的促炎性物質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、形成、發(fā)展和斑塊破裂過(guò)程中起重要作用［34-38］。多項(xiàng)研究表明［39-41］，Lp-PLA2可作為評(píng)估心腦血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，對(duì)首次腦梗死發(fā)作后再發(fā)、短暫性腦缺血發(fā)作后發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)、高血壓并發(fā)腦卒中、冠心病及冠狀動(dòng)脈病變程度的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有重要作用。研究表明，臨床可通過(guò)檢測(cè)患者血漿Lp-PLA2 水平評(píng)估心腦血管病患者預(yù)后，通過(guò)及時(shí)采取干預(yù)措施可改善患者預(yù)后，最終有助于提高患者生存效益，改善生活質(zhì)量［42］。本研究發(fā)現(xiàn)，相比預(yù)后良好組，預(yù)后不良組入院時(shí)Lp-PLA2 含量明顯增高。在調(diào)整年齡、性別、糖尿病史、高血壓史等因素后，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析顯示，Lp-PLA2 升高是缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Lp-PLA2 水平升高，其酶促反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中炎癥反應(yīng)進(jìn)程，可作為評(píng)估缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)患者預(yù)后狀況的評(píng)估具有重要的作用。

微栓子是血流中超出正常紅細(xì)胞的成分，采用頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)檢出的微栓子信號(hào)可能是因動(dòng)脈狹窄處血流加快，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成而受到的切應(yīng)力增大，且因血流迅速和渦流、湍流等沖擊，使之破碎、掉落而引起。本研究顯示，預(yù)后不良組入院時(shí)微栓子信號(hào)陽(yáng)性率明顯增高。本研究還顯示，微栓子信號(hào)陰性/Lp-PLA2 升高、微栓子信號(hào)陽(yáng)性/Lp-PLA2 升高是缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，表明單純微栓子信號(hào)陽(yáng)性并不能代表預(yù)后不良，而在微栓子信號(hào)陽(yáng)性/Lp-PLA2 升高患者中OR 值為3.68（95% CI：1.63～8.27，P＜0.01），高于微栓子信號(hào)陰性/Lp-PLA2 升高者的OR 值，即2.01（95% CI：1.07～3.77，P=0.03），提示微栓子信號(hào)陽(yáng)性可提升高Lp-PLA2對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)作用。究其原因，可能與動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中復(fù)雜的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。由此推斷，微栓子信號(hào)陽(yáng)性患者動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的炎癥反應(yīng)更為劇烈，Lp-PLA2 濃度明顯提升，可造成血栓形成和缺血事件的發(fā)生［43］。

腦卒中患者入院時(shí)Lp-PLA2 濃度增高是其近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子，且微栓子信號(hào)陽(yáng)性可提升高Lp-PLA2 對(duì)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，微栓子信號(hào)陰性/Lp-PLA2升高、微栓子信號(hào)陽(yáng)性/Lp-PLA2升高均可作為評(píng)估腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。