藥物性牙齦增生發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

高金波

天津市第三中心醫(yī)院口腔科，天津 300170

藥物性牙齦增生（DGO），主要是藥物引起的不良反應(yīng)的一種，該不良反應(yīng)主要會(huì)引起患者牙齦增生以及體積增大［1］。臨床上患者服用癲癇藥物如苯妥英鈉、心血管藥物如硝苯地平以及免疫抑制劑如環(huán)孢素等均會(huì)誘發(fā)藥物性牙齦增生［2］。根據(jù)相關(guān)資料顯示，誘發(fā)藥物性牙齦增生的作用機(jī)制包括炎癥、膠原合成講解等因素，對(duì)于藥物性牙齦增生的預(yù)防和治療具有顯著意義［3］。

1 炎癥

炎癥能夠誘發(fā)藥物性牙齦增生的主要機(jī)理是：炎癥誘導(dǎo)機(jī)體牙齦組織內(nèi)的細(xì)胞增殖和凋亡?；颊呖谇恍l(wèi)生與牙齦增生的嚴(yán)重性密切相關(guān)［4］。相關(guān)研究人員研究發(fā)現(xiàn)，藥物性牙齦增生患者的增生情況與藥物用量之間無關(guān)，而與患者口腔內(nèi)菌斑指數(shù)相關(guān)，心血管藥物硝苯地平誘發(fā)該病的主要危險(xiǎn)因子即牙齦炎癥，菌斑微生物在致使不良反應(yīng)發(fā)生過程中起到極為重要的作用［5-6］。

IL-1b以及IL-6是常見的促炎細(xì)胞因子，兩者之間起到協(xié)同作用，能夠增強(qiáng)牙齦纖維細(xì)胞合成細(xì)胞膠原蛋白的效應(yīng)［7］。在誘導(dǎo)牙齦增生的工程中，炎癥細(xì)菌的細(xì)胞因子以及生物膜起到主要作用，易患人群主要是其機(jī)體內(nèi)缺乏相應(yīng)的鈣通道抑制劑，而鈣離子拮抗劑則能夠控制炎癥［8］。

2 膠原合成增多

膠原合成增多的主要原因是，誘發(fā)牙齦增生的藥物作用，使得鈉鈣交換發(fā)生改變，間接導(dǎo)致葉酸的攝取減少，降解膠原蛋白的酶減少，促使膠原合成增多。膠原合成增多會(huì)誘發(fā)多種相關(guān)因子的表達(dá)，比如結(jié)締組織生長因子（CTGF）、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β簡稱TGF-β、胰島素樣生長因子、胰蛋白酶、血管緊張素Ⅱ、肥大細(xì)胞類糜蛋白酶等，諸類細(xì)胞因子促使結(jié)締組織生成增加進(jìn)而誘發(fā)藥物性牙齦增生［9］。

苯妥英鈉（PHT）主要是通過誘導(dǎo)T細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞數(shù)量的增多進(jìn)而誘發(fā)疾病。硝苯地平主要是通過誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞生長因子發(fā)生改變以及機(jī)體內(nèi)受體的改變誘發(fā)疾病，細(xì)胞之間的相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)也能夠誘發(fā)牙齦增生，常見的是間質(zhì)成纖維細(xì)胞和上皮質(zhì)細(xì)胞的相互作用，牙齦未增生的患者以及牙齦增生的患者應(yīng)對(duì)鈣離子拮抗劑的反應(yīng)不同。環(huán)孢素（CsA），主要是通過調(diào)節(jié)患者血管緊張素，間接促進(jìn)患者牙齦成纖維細(xì)胞以及牙齦組織增生［10］。

3 其他因素

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，年齡在60～70歲的患者數(shù)量居多，且男性發(fā)病率顯著高于女性患者［11］。相比于年輕的患者，年齡較大患者體內(nèi)的成纖維細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性較差，不易受到藥物的影響［12］。總的來說，藥物性牙齦增生與患者體內(nèi)相關(guān)因子有重要作用，諸多患者體內(nèi)所攜帶的C807基因型，并且環(huán)孢素能夠易感性誘導(dǎo)CsA誘發(fā)牙齦增生，并且整合素在藥物誘導(dǎo)感應(yīng)方面具有重要的作用［13］。

4 膠原降解減少

細(xì)胞內(nèi)途徑的調(diào)節(jié)（主要作用機(jī)制是膠原吞噬成纖維細(xì)胞的作用）和細(xì)胞外途徑的調(diào)劑（主要作用機(jī)制是膠原酶的分泌的作用）是膠原降解的兩個(gè)途徑［14］。

4.1 細(xì)胞內(nèi)途徑的調(diào)節(jié)

誘發(fā)藥物性牙齦增生的藥物，主要是通過影響機(jī)體細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)來降低成纖維細(xì)胞吞噬膠原的功能，鈣離子拮抗劑是抗牙齦增生藥物的作用原理。

4.2 細(xì)胞外途徑的調(diào)節(jié)

抑制性金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)控能夠促進(jìn)膠原的合成，基質(zhì)金屬蛋白酶能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)如結(jié)締組織。整個(gè)過程中，環(huán)孢素則是通過細(xì)胞外途徑抑制相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而降低膠原的積累，抑制膠原蛋白的代謝。利用成年大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，大鼠在服用藥物后，減少了體內(nèi)的膠原降解，主要作用機(jī)制是降低體內(nèi)膠原酶mRNA的水平。苯妥英鈉誘發(fā)的藥物性牙齦增生的發(fā)病機(jī)制是減少了體內(nèi)的膠原降解，主要作用機(jī)制是降低體內(nèi)膠原酶mRNA的水平，作用機(jī)制類似于環(huán)孢素［15］。

4.3 上皮細(xì)胞的凋亡

在苯妥英鈉、環(huán)孢素以及硝苯地平的作用下，半胱氨酸天冬酰胺特異蛋白酶-3是一種轉(zhuǎn)錄因子，與成纖維細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡相關(guān)，若半胱氨酸天冬酰胺特異蛋白酶-3被抑制之后，會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞數(shù)量增多，進(jìn)一步降低牙齦成纖維細(xì)胞的程序性細(xì)胞的死亡率。

綜上所述，藥物性牙齦增生是服用藥物后常見的不良反應(yīng)，但其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。隨著人們生活質(zhì)量的提升，人們對(duì)臨床療效的要求增加，國民健康意識(shí)增加，因此對(duì)于發(fā)病機(jī)制尚不明確的疾病較為關(guān)注，而藥物性牙齦增生是常見的服用藥物引起的不良反應(yīng)，由此可見對(duì)藥物性牙齦增生發(fā)病機(jī)制的研究迫在眉睫。為此，隨醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥物性牙齦增生的研究。