腫瘤組織中eIF4E的調(diào)控機制及其靶向治療的研究現(xiàn)狀

安 寧，陳碩然，劉玉鑫，黎 晗，謝 安，孫兆義

(1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江心血管病醫(yī)院；3.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院眼三科，黑龍江 牡丹江 157011)

eIF4E是真核細胞翻譯起始因子eIFs家族的一員,定位于4q21～4q25染色體，在與mRNA5’端m7GpppN帽子結(jié)構(gòu)特異性地結(jié)合后，與家族成員真核細胞翻譯起始因子4G(eIF4G)、真核細胞翻譯起始因子4A(eIF4A)共同構(gòu)成真核細胞翻譯起始因子4F(eIF4F)復合物，參與調(diào)控翻譯的啟動位點和定位過程[1]。eIF4E作為目前最重要的調(diào)控因子，參與了mRNAs的轉(zhuǎn)運、加工等過程，在蛋白質(zhì)合成的起始階段起重要的調(diào)控作用。蛋白質(zhì)的合成異常與癌癥的發(fā)展關(guān)系密切，因此，細胞中eIF4E的過度表達可導致各種類型細胞的致瘤轉(zhuǎn)化[2]。提示eIF4E可作為腫瘤臨床診治及判斷預后的新靶點。

1 調(diào)節(jié)eIF4E的信號傳導通路

1.1 PI3k/AKT/mTOR正常情況下，eIF4E結(jié)合蛋白(eIF4E binding protein,4EBP)的作用機制是通過與eIF4E相互作用，抑制eIF4E和eIF4G結(jié)合，從而抑制eIF4F復合體形成，限制了帽依賴的翻譯起始，對細胞增長起到負調(diào)控作用[3]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3k/AKT/mTOR)途徑通過磷酸化4EBP，使p-4EBP不能與eIF4E結(jié)合，從而促進eIF4E與eIF4G相互作用組裝形成eIF4F復合物，并促進翻譯的起始過程[4]。從而導致腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展。

1.2 MAPK/MNKs絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/MAPK相互作用激酶(MNKs)信號通路在多種腫瘤組織中起到調(diào)控作用，參與了許多腫瘤細胞的病理生理過程，如基因的表達，細胞的存活、增殖與凋亡等[5]。首先，絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和MAPK，然后磷酸化MNKs(MNK1、MNK2)[6]，這兩種激酶在保守的絲氨酸209位點特異性的磷酸化eIF4E。p-eIF4E能夠有效地捕獲mRNA，從而促進蛋白質(zhì)的翻譯過程[7]。已證實，MNK/eIF4E軸參與促血管生成、抗凋亡、細胞周期等過程，促進了血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、β-catenin、細胞周期蛋白D1(cyclinD1)等蛋白的表達。

1.3 兩種傳導通路的相互關(guān)系腫瘤的發(fā)生常常伴隨多條信號轉(zhuǎn)導通路的異常激活，eIF4E作為細胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子，是多條信號通路共同的下游因子。有研究表明，PI3k/AKT/mTOR途徑與MAPK/MNKs途徑之間存在補償性反饋機制，其中一種途徑的下調(diào)與另一種途徑的激活相關(guān)，而激活的通路支持細胞的增殖和癌癥的存活[8]。這兩種途徑是高效蛋白質(zhì)翻譯的必須途徑，在細胞穩(wěn)態(tài)中需要達到良好的平衡。這也為雙重靶向治療提供了可能。

2 eIF4E在多種腫瘤細胞中高度表達

2.1 胃癌胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其在癌癥死亡率中排名第三。胃癌早期多無明顯癥狀，后逐漸出現(xiàn)胃部不適癥狀，晚期多出現(xiàn)疼痛、惡心、嘔吐、黑便、腹部包塊、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等重要體征。因早期癥狀不明顯，且胃鏡下組織活檢對早期胃癌的診斷穩(wěn)定性較差[9]，所以尋找胃癌早期診斷的分子標志物尤為重要。eIF4E是真核細胞中翻譯起始的限速點，其異常表達與癌癥發(fā)展相關(guān)。已有部分實驗研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)[10]，其過表達與腫瘤的惡行程度及侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。因此，eIF4E可能作為胃癌早期發(fā)現(xiàn)的重要標志。

2.2 非小細胞肺癌肺癌是嚴重危害人類生命和健康的常見疾病，每年全球約有數(shù)百萬人死于肺癌，是多種癌基因與抑癌基因之間的失調(diào)所導致生物學行為，其中非小細胞肺癌(NSCLC)是其最常見的病理類型[11]。但其治療靶點以及預后標志物尚不完全明了，需要更進一步的探討。研究表明PIK3/AKT/mTOR信號在NSCLC中頻繁激活，起到重要作用[12]，而eIF4E作為PIK3/AKT/mTOR的下游靶點，表明eIF4E與NSCLC的發(fā)展有關(guān)?，F(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的eIF4E在肺癌組織中表達上調(diào)[13]，并且與其轉(zhuǎn)移及不良預后密切相關(guān)。Wen等人報道[13]，p-MNK的過度表達與NSCLC患者的總體生存率低顯著相關(guān)，通過MNK/eIF4E軸在NSCLC中顯示致癌作用。故eIF4E可作為NSCLC診斷，治療及判斷預后的重要分子。

2.3 乳腺癌乳腺癌作為全世界女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性發(fā)生癌癥相關(guān)死亡的主要原因。對乳腺癌發(fā)病機制和治療靶點仍需要進行不斷的探索。其中，雌激素受體(ER)信號通路是乳腺癌的基本增殖通路，通過與雌激素結(jié)合，激活靶基因轉(zhuǎn)錄和細胞生長。Gong等人研究發(fā)現(xiàn)[14]，在乳腺癌組織細胞中eIF4E過表達可以促進ER的表達及ER蛋白的合成，導致ER+的乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。研究報道，層粘連蛋白332和整合素α6β4在乳腺癌腫瘤細胞和纖維化間質(zhì)之間的邊緣過度表達，其中整合素α6β4通過增強EIF4E活性，導致乳腺癌細胞中VEGF的產(chǎn)生增加。miR-9在晚期乳腺癌中表達下調(diào)，誘導miR-9的靶基因eIF4E的過度表達，最終促進血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生[15]。表明eIF4E對乳腺癌的發(fā)展具有一定意義。

3 治療靶點

3.1 mTOR激酶抑制劑上文已述，在正常情況下，mTOR激酶導致p-4EBP不能與eIF4E結(jié)合，從而促進eIF4F復合物形成，調(diào)節(jié)帽-依賴性翻譯過程。mTOR與其他蛋白質(zhì)分子相互作用，形成兩種不同的復合體形式：mTOR復合體1(mTORC1)和mTOR復合體2(mTORC2)。但mTOR激酶抑制劑選擇性靶向抑制mTORC1[16]，使4EBP去磷酸化后與eIF4E結(jié)合，以此作為臨床上的腫瘤靶向治療藥物。mTOR激酶抑制劑包括雷帕霉素及雷帕霉素合成類似物，如西羅莫司，依維莫司，瑞達莫司等。

3.2 多激酶抑制劑索拉菲尼作為一種多激酶抑制劑，通過抑制PI3K/Akt/mTOR途徑, 降低4EBP的磷酸化水平，導致4EBP與eIF4E密切結(jié)合，降低eIF4E的活化水平。也可抑制Ras/MEK/ERK途徑，降低ERK的磷酸化來抑制ERK信號[17]，抑制eIF4E的磷酸化。多激酶抑制劑通過以上兩種途徑從而導致腫瘤增殖、侵襲和生長的減少，可以用來作為腫瘤藥物治療的靶向之一。其中，索拉菲尼已被證明有顯著的抗白血病活性，在急性淋巴細胞白血病的治療中起到重要作用。

3.3 eIF4E/eIF4G相互作用抑制劑4EGI-1是eIF4E/eIF4G相互作用抑制劑中最有效的化合物，是一種合成的帽依賴性翻譯抑制劑，與4EBP功能相似，并且抑制4EBP和eIF4E的磷酸化[18]，和eIF4G競爭結(jié)合eIF4E的背面，破壞eIF4G、eIF4E二者的結(jié)合，增強4EBP和eIF4E的親和力，降低蛋白質(zhì)的翻譯效率[19]。目前，Wang等人研究發(fā)現(xiàn)[18]，4EGI-1抑制人鼻咽癌細胞增殖并誘導其凋亡。4EGI-1對抗腫瘤活性產(chǎn)生了積極的影響，對腫瘤治療具有一定的意義。

3.4 MNK/mTOR雜交劑eIF4E位于mTOR和MNK途徑的交匯點，mTOR激酶抑制劑及MNK抑制劑均能夠?qū)IF4E的活化起到抑制作用，但單獨用藥存在耐藥性的可能。目前研究發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌中聯(lián)合應(yīng)用mTOR抑制劑(RAD001)和MNK1抑制劑(CGP57380)對肺癌的治療效果更好，減弱了RAD001導致的eIF4E磷酸化[13]。與單個藥物相比，組合抑制劑通過抑制細胞增殖和誘導凋亡來增強抗腫瘤效應(yīng)，顯示出更高的生物利用度[20]。所以，互補的mTOR和MNK途徑是治療侵襲性腫瘤有希望的靶點。

4 小結(jié)

腫瘤是人類目前死亡的主要原因之一，其臨床診斷、預后評估及靶向治療的研究都至關(guān)重要。eIF4E在正常組織中表達水平相對較低，但可選擇性增強mRNA的翻譯，從而導致腫瘤相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，如cyclinD1、VEGF、Bcl-xl等蛋白的合成，導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，eIF4E可以作為腫瘤的分子標志物及靶向治療的重要因子，為腫瘤治療提供了新的思路。但是，eIF4E在腫瘤中的作用機制及開發(fā)出更加具有靶向性的治療藥物仍需進一步的研究探索，以此為腫瘤患者帶來更大的福音。