• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    MALAT1在糖尿病及其微血管并發(fā)癥中的作用新進展

    2021-12-06 05:04:13左熠何笑云周素嫻
    關(guān)鍵詞:高糖內(nèi)皮細胞腎病

    左熠, 何笑云, 周素嫻

    (1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科, 廣西 桂林 541001; 2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科, 湖南 長沙 410013)

    糖尿病是當今社會發(fā)病率日益增長的多發(fā)病之一,以高血糖為主要特征,主要原因為胰島素分泌障礙或作用受損,其導(dǎo)致的各種并發(fā)癥影響了絕大多數(shù)糖尿病患者的生活質(zhì)量。長期高血糖嚴重增加了微血管疾病的風(fēng)險,包括神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變和腎臟病變等常見并發(fā)癥[1]。隨著基因組學(xué)研究的不斷深入,長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs,LncRNA)被證實參與調(diào)控許多疾病的發(fā)病機制[2-4],其在各種疾病中的調(diào)控機制已成為新的研究熱點。本文就LncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)在糖尿病及其相關(guān)微血管并發(fā)癥中的作用研究做一綜述。

    1 MALAT1概述

    LncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度≥200個核苷酸的功能RNA,大多數(shù)LncRNA都有自己的啟動子,由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄、5′端加帽、聚腺苷酸化并進行剪接而成[5],它們在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、侵襲和凋亡方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用[6-8]。因此,其在一些人類疾病中已成為新的生物標志物和治療靶點[9]。

    MALAT1又稱核富含豐富的轉(zhuǎn)錄本2,屬于基因間LncRNA。MALAT1的長度約在8 000 bp以上,在33種哺乳動物中表現(xiàn)出高度的保守性,其在人體幾乎所有組織中普遍表達,以胰腺和肺中的表達最高。MALAT1基因位于人染色體11q13和小鼠染色體19qA中[10],其表達水平與許多蛋白質(zhì)編碼基因(包括β-肌動蛋白或GAPDH)相近,甚至高于許多蛋白質(zhì)編碼基因。在基因組中,由RNA酶 P和RNA酶 Z加工合成長度為6.7 kb的MALAT1轉(zhuǎn)錄物,存在于核散斑體和與MALAT1相關(guān)的小胞質(zhì)RNA中。在MALAT13′末端形成的獨特三螺旋結(jié)構(gòu),可保護其3′末端免受3′-5′核酸外切酶的切割。Brown等[11]確定了該三螺旋的晶體結(jié)構(gòu),詳細解釋了每個核苷酸在維持這種三螺旋結(jié)構(gòu)中的作用,并且發(fā)現(xiàn)核內(nèi)豐富的核蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白16在體外和體內(nèi)均可與三螺旋發(fā)生相互作用[12],這種三螺旋結(jié)構(gòu)有助于維持MALAT1的穩(wěn)定。

    最初研究認為MALAT1是癌癥的重要生物標志物之一[13-15],最近有研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)[16-17],它通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄在調(diào)控組織炎癥、腫瘤進展、血管生成、血管重塑、肝纖維化和糖尿病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[18]。

    2 MALAT1與糖尿病

    胰島素抵抗是指胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降,血糖環(huán)境無法維持穩(wěn)態(tài),2型糖尿病的重要標志是組織或細胞中出現(xiàn)胰島素敏感性或反應(yīng)性降低[19]。Yan等[20]發(fā)現(xiàn),在ob/ob小鼠肝臟中,MALAT1的水平增加,且通過增加膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1c的穩(wěn)定性,促進肝臟胰島素抵抗。Liu等[21]通過胰島素抵抗小鼠觀察到運動可降低MALAT1的表達,從而下調(diào)抵抗素水平,導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗水平降低;體外實驗發(fā)現(xiàn)運動可下調(diào)MALAT1、上調(diào)miR-382-3p和降低抵抗素的水平,從而緩解腎小球內(nèi)皮細胞中的胰島素抵抗,即運動可通過調(diào)節(jié)MALAT1/miR-382-3p/抵抗素通路,改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗。氧化應(yīng)激參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展,活性氧的產(chǎn)生是其標志物,而核因子E2 相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,NRF2)是調(diào)控氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子。Chen等[22]通過搜索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)MALAT1與NFR2/抗氧化反應(yīng)元件驅(qū)動基因及NRF2本身存在相互作用,且證實NRF2受MALAT1負向調(diào)控。他們同時發(fā)現(xiàn)活性氧通過激活c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)引起胰島素抵抗,并抑制胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)的表達及絲氨酸/蘇氨酸激酶(protein kinase B,PKB)的磷酸化水平;而抑制MALAT1表達,可導(dǎo)致JNK活性下降,并活化IRS-1及PKB的磷酸化。因此他們認為MALAT1一方面通過負向調(diào)控NRF2從而影響氧化應(yīng)激水平進而緩解胰島素抵抗,另一方面通過JNK、IRS-1及PKB改善胰島素信號傳導(dǎo)。然而,Carter等[23]通過體外及體內(nèi)模型發(fā)現(xiàn),盡管抑制了MALAT1表達,胰島素的產(chǎn)生和通過胰島素相關(guān)受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并未受到影響,他們認為MALAT1的缺失對于脂肪組織再生和人體糖耐量水平的影響在生理水平上與衰老和肥胖無關(guān),也不排除可能存在未闡明的機制。因此,MALAT1調(diào)控胰島素抵抗的機制有待于進一步研究闡明。

    3 MALAT1與糖尿病微血管并發(fā)癥

    3.1 MALAT1與糖尿病腎病

    糖尿病腎病是由糖尿病慢性微血管病變所引起的腎臟結(jié)構(gòu)及功能的異常,最終導(dǎo)致腎功能衰竭,出現(xiàn)終末期腎病。其基本病理特征表現(xiàn)為腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚和腎小球硬化。近年來多項研究證實,LncRNA與糖尿病腎病之間的信號通路對于糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[24-26]。其中,MALAT1通過多種途徑參與調(diào)節(jié)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

    3.1.1MALAT1調(diào)控腎小管上皮細胞 Zhou等[27]發(fā)現(xiàn)MALAT1可以通過調(diào)控叉頭轉(zhuǎn)錄因子-1基因抑制組蛋白去乙酰化酶1轉(zhuǎn)錄,并促進高糖誘導(dǎo)下腎小管上皮細胞HK-2細胞損傷。細胞焦亡是一種不同于凋亡及壞死、伴隨大量炎癥反應(yīng)的細胞程序性死亡方式,目前有關(guān)細胞焦亡的相關(guān)研究越來越多。Li 等[28]發(fā)現(xiàn)在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和高糖培養(yǎng)下的HK-2細胞系中,MALAT1表達水平增加,且MALAT1水平的增加與細胞焦亡水平的升高及miR-23c表達下降有關(guān),下調(diào)MALAT1后重組ELAV樣蛋白1、含NLR家族PYRIN域蛋白3、半胱氨酸蛋白酶-1和白細胞介素-1β的表達降低,miR-23c表達增加、細胞焦亡水平下降。這些結(jié)果證實MALAT1通過調(diào)節(jié)miR-23c及其下游靶點重組ELAV樣蛋白1促進腎小管細胞焦亡和糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Liu等[29]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)抑制MALAT1表達可致E盒結(jié)合鋅指蛋白2(zinc finger E-box binding homeobox 2,ZEB2)水平下調(diào),ZEB2的下調(diào)可抑制高糖誘導(dǎo)的HK-2細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)和纖維化,且證實高糖可致MALAT1表達升高、miR-145水平下調(diào),他們證明MALAT1充當海綿體吸附miR-145,上調(diào)靶基因ZEB2的表達,從而在糖尿病腎病中誘導(dǎo)EMT和腎纖維化,因此MALAT1/ miR-145/ZEB2有可能成為糖尿病腎病治療的靶點。

    3.1.2MALAT1調(diào)控腎小球內(nèi)皮細胞MALAT1還與內(nèi)皮細胞損傷密切相關(guān)。Puthanveetil等[30]研究發(fā)現(xiàn),MALAT1通過激活炎癥配體血清淀粉樣蛋白啟動子上調(diào)高糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達,從而引起炎癥反應(yīng)和上調(diào)氧化應(yīng)激,這些反應(yīng)可能影響腎小球血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性。Klotho蛋白是一種跨膜蛋白,在腎臟中參與離子通道、轉(zhuǎn)運體和1,25-二羥維生素D3的調(diào)節(jié)及慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展。最近的研究證實Klotho蛋白對于腎臟具有保護作用。G9a是組蛋白第9位賴氨酸(H3K9)甲基轉(zhuǎn)移酶,主要參與組蛋白甲基化和DNA甲基化,研究發(fā)現(xiàn)G9a和H3K9表達呈正相關(guān),G9a和Klotho表達呈負相關(guān)[31]。Li等[32]發(fā)現(xiàn)MALAT1表達與Klotho表達呈負相關(guān),Klotho過表達不僅緩解了高糖誘導(dǎo)的人腎小球內(nèi)皮細胞損傷,也逆轉(zhuǎn)了MALAT1過表達導(dǎo)致的細胞損傷,這提示MALAT1可能通過抑制Klotho參與高糖導(dǎo)致的細胞損傷。他們證實MALAT1募集G9a在表觀遺傳方面沉默Klotho表達,這是MALAT1調(diào)控高糖誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細胞損傷的機制之一。

    3.1.3MALAT1調(diào)控腎臟足細胞 腎臟足細胞損傷是糖尿病腎病蛋白尿發(fā)生的重要機制,Hu等[25]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠腎足細胞中MALAT1呈現(xiàn)先升后降趨勢。他們認為足細胞核中MALAT1和β-連環(huán)蛋白之間可能存在反饋調(diào)節(jié):β-連環(huán)蛋白通過結(jié)合其啟動子和調(diào)節(jié)啟動子活性來調(diào)節(jié)MALAT1轉(zhuǎn)錄,而MALAT1改變了轉(zhuǎn)錄后β-連環(huán)蛋白的前mRNA加工模式。而高糖的影響打破了這一反饋調(diào)節(jié)的平衡,導(dǎo)致早期MALAT1的升高及后期β-連環(huán)蛋白的核積累。絲氨酸/精氨酸剪接因子1(serine/arginine splicing factor 1,SRSF1)是SR蛋白家族的成員,參與調(diào)節(jié)mRNA代謝。在高糖條件下,早期MALAT1水平升高后,SRSF1在足細胞中升高,并與隨后下降的MALAT1趨勢一致。在抑制SRSF1表達后MALAT1水平降低,足細胞損傷得到逆轉(zhuǎn)。由此可見,MALAT1參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程。

    3.2 MALAT1與糖尿病視網(wǎng)膜病變

    MALAT1在糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞功能障礙中起致病作用,其與p38 /分裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的功能。p38/MAPK途徑抑制劑或抑制p38表達可阻斷MALAT1誘導(dǎo)的細胞增殖,而抑制MALAT1減弱了p38/MAPK的磷酸化水平,且沉默MALAT1對糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療具有潛在作用,因此MALAT1和p38/MAPK通路有望成為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的新策略[33]。Yan等[34]通過體外實驗、動物研究和臨床樣品分析證實MALAT1失調(diào)與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有關(guān)。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)位于內(nèi)皮連接處,是一種Ⅱ型內(nèi)皮限制性鈣黏蛋白,是與血管生成活性有關(guān)的標志物。已有研究證實糖尿病視網(wǎng)膜病變中VE-cadherin的水平顯著增加[35]。Liu等[36]發(fā)現(xiàn)MALAT1通過其3′-UTR與VE-cadherin競爭性結(jié)合miR-125b導(dǎo)致VE-cadherin的活化,通過miR-125b靶向沉默MALAT1的表達,可抑制高糖環(huán)境下VE-cadherin /β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的形成及血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達,進而改善人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細胞的遷移、血管生成及通透性。Biswas等[37]在高糖培養(yǎng)的人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞中發(fā)現(xiàn)MALAT1表達的峰值在第48小時,他們通過糖尿病患者的玻璃體液及各種體內(nèi)外實驗證實MALAT1在高糖下可通過與多梳抑制復(fù)合物2結(jié)合從而影響炎性轉(zhuǎn)錄物的表達,且糖尿病患者的玻璃體液中MALAT1、TNF-α和IL-6的表達增加。以上結(jié)果表明,MALAT1通過p38/MAPK通路、VE-cadherin/β-連環(huán)蛋白和MALAT1/多梳抑制復(fù)合物2途徑影響糖尿病視網(wǎng)膜病變。

    3.3 MALAT1與糖尿病心肌病

    Barbati等[38]發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境引起的一氧化氮信號紊亂可能通過激活環(huán)磷鳥苷酸改變心臟細胞的表觀遺傳環(huán)境,而Bacci等[39]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)長期高糖引起的一氧化氮升高或環(huán)磷鳥苷酸生物利用度降低會影響MALAT1表達。有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者、糖尿病大鼠和高糖處理過的心肌細胞中miR-181a-5p水平顯著下降[40],且其參與調(diào)控內(nèi)皮細胞的凋亡[41]。Cheng等[42]發(fā)現(xiàn)在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病心肌病小鼠的心肌中,半胱氨酸蛋白酶-3和促凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2相關(guān)蛋白的表達升高,抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2的水平下調(diào),這提示糖尿病心肌病中存在線粒體凋亡途徑調(diào)控的細胞凋亡。他們進一步發(fā)現(xiàn)MALAT1在糖尿病心肌病小鼠和高糖誘導(dǎo)的心肌細胞中明顯上調(diào),而干擾MALAT1表達后可顯著改善高糖誘導(dǎo)的細胞凋亡,并且抑制miR-181a-5p可部分逆轉(zhuǎn)干擾MALAT1的作用。這提示抑制MALAT1可以通過釋放miR-181a-5p來緩解高糖誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡。因此MALAT1和miR-181a-5p有可能成為糖尿病心肌病臨床診療新的標志物。松果體產(chǎn)生的褪黑素對于多種組織和器官都有良性作用,已有研究證實其可通過抑制組蛋白去乙酰化酶1—過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α途徑改善糖尿病引起的心臟功能障礙[43],且通過增強哺乳動物不育20樣激酶1/組蛋白去乙?;?信號傳導(dǎo)改善糖尿病心肌病的進展[44]。Che等[45]發(fā)現(xiàn)褪黑素通過抑制MALAT1/miR-141介導(dǎo)的含NLR家族PYRIN域蛋白3炎性小體激活和轉(zhuǎn)化生長因子β1信號通路傳導(dǎo)產(chǎn)生抗纖維化作用,從而顯著改善心臟功能障礙,且其明顯降低糖尿病昆明小鼠及高糖培養(yǎng)的心臟成纖維細胞中MALAT1的水平。這對于糖尿病心肌病的預(yù)防及治療具有重要意義。以上表明,MALAT1通過MALAT1/miR-181a-5p及MALAT1/ miR-141途徑調(diào)控糖尿病心肌病變。

    4 展望

    隨著糖尿病發(fā)病率的提高,其相關(guān)并發(fā)癥逐漸引起重視,同時伴隨實驗技術(shù)的更新?lián)Q代、基因研究的日益深入,LncRNA對于探索疾病病理生理機制打開了一個新的突破口。通過研究LncRNA不僅揭示了發(fā)病機制,也為臨床用藥提供了新思路。MALAT1最初發(fā)現(xiàn)參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其可參與糖尿病、心肌疾病、肝臟疾病、神經(jīng)病變等多種疾病的調(diào)控。MALAT1可從基因調(diào)控、表觀遺傳、炎癥、細胞死亡方式等角度對糖尿病常見并發(fā)癥進行調(diào)控。探究糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及其臨床治療方向,可為今后的預(yù)防及臨床診療提供更完善的策略。

    猜你喜歡
    高糖內(nèi)皮細胞腎病
    預(yù)防腎病,維護自己和家人的健康
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:07:58
    中醫(yī)怎樣治腎病?
    腎病防治莫入誤區(qū)
    淺議角膜內(nèi)皮細胞檢查
    “重女輕男”的腎病
    葛根素對高糖誘導(dǎo)HUVEC-12細胞氧化損傷的保護作用
    中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:04
    丹紅注射液對高糖引起腹膜間皮細胞損傷的作用
    中成藥(2017年8期)2017-11-22 03:18:21
    雌激素治療保護去卵巢對血管內(nèi)皮細胞損傷的初步機制
    細胞微泡miRNA對內(nèi)皮細胞的調(diào)控
    張掖市甜菜高產(chǎn)高糖栽培技術(shù)
    長江蔬菜(2015年3期)2015-03-11 15:10:29
    男女免费视频国产| 国产熟女欧美一区二区| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久97久久精品| 天美传媒精品一区二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 成年人午夜在线观看视频| 中文字幕色久视频| 大香蕉久久网| 亚洲欧美一区二区三区久久| 视频区图区小说| 韩国精品一区二区三区| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 成年女人在线观看亚洲视频| av网站在线播放免费| 久久久精品94久久精品| 国产黄色免费在线视频| 99久久人妻综合| 久久热在线av| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 捣出白浆h1v1| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲综合色惰| 国产精品二区激情视频| 一本大道久久a久久精品| 日韩伦理黄色片| 性高湖久久久久久久久免费观看| 在现免费观看毛片| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 精品一区二区免费观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 精品午夜福利在线看| a级毛片在线看网站| 久久精品国产a三级三级三级| 只有这里有精品99| 满18在线观看网站| 熟女电影av网| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 男女无遮挡免费网站观看| 97在线人人人人妻| 九九爱精品视频在线观看| 中文字幕制服av| 热re99久久精品国产66热6| 三级国产精品片| 欧美精品亚洲一区二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 女性被躁到高潮视频| 曰老女人黄片| 一级黄片播放器| 亚洲国产av影院在线观看| 一级片免费观看大全| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 又大又黄又爽视频免费| 国产高清不卡午夜福利| 国产乱人偷精品视频| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲一码二码三码区别大吗| 日本免费在线观看一区| 色94色欧美一区二区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产午夜精品一二区理论片| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩视频在线欧美| 精品国产一区二区三区四区第35| 丝袜喷水一区| 丁香六月天网| 新久久久久国产一级毛片| 精品一区二区三卡| 国产日韩欧美在线精品| 男女国产视频网站| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 97在线视频观看| 国产av精品麻豆| 免费少妇av软件| 久久久久久人妻| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 亚洲av日韩在线播放| 欧美最新免费一区二区三区| 大陆偷拍与自拍| 午夜福利在线免费观看网站| 90打野战视频偷拍视频| 女性生殖器流出的白浆| 欧美激情极品国产一区二区三区| 久久女婷五月综合色啪小说| 九草在线视频观看| 久久久久国产网址| 国产欧美亚洲国产| 十八禁网站网址无遮挡| 有码 亚洲区| av片东京热男人的天堂| 色婷婷av一区二区三区视频| 精品国产一区二区久久| 日本wwww免费看| 日韩制服骚丝袜av| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 精品一品国产午夜福利视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 一本色道久久久久久精品综合| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 观看av在线不卡| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久99蜜桃精品久久| av免费观看日本| 精品久久久久久电影网| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 亚洲中文av在线| 亚洲人成77777在线视频| 国产熟女欧美一区二区| av网站免费在线观看视频| 久久99精品国语久久久| 99热国产这里只有精品6| 视频区图区小说| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产男女内射视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 久久 成人 亚洲| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲欧美一区二区三区国产| 麻豆乱淫一区二区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 熟妇人妻不卡中文字幕| 一区福利在线观看| 久久久久国产网址| 高清欧美精品videossex| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲一区中文字幕在线| 9191精品国产免费久久| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 午夜精品国产一区二区电影| 一区二区三区四区激情视频| 91久久精品国产一区二区三区| 最近中文字幕高清免费大全6| 日韩一区二区视频免费看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 午夜福利视频在线观看免费| 人妻 亚洲 视频| 18禁国产床啪视频网站| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲经典国产精华液单| 免费观看在线日韩| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日本色播在线视频| 少妇人妻久久综合中文| 国产精品欧美亚洲77777| 9色porny在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 久久国内精品自在自线图片| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 日韩视频在线欧美| 国产伦理片在线播放av一区| 波野结衣二区三区在线| 在线看a的网站| 亚洲人成电影观看| 久久这里只有精品19| 国产精品人妻久久久影院| 看免费av毛片| 亚洲一区中文字幕在线| 国产精品蜜桃在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 看十八女毛片水多多多| 久久人妻熟女aⅴ| 两性夫妻黄色片| 久久久久视频综合| 午夜免费鲁丝| 亚洲四区av| 久久久久久人人人人人| 精品一品国产午夜福利视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲国产精品国产精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美日韩精品网址| 99九九在线精品视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 永久免费av网站大全| 熟女av电影| 国产一区有黄有色的免费视频| 另类精品久久| 九色亚洲精品在线播放| 99久久综合免费| 免费观看性生交大片5| 两个人看的免费小视频| 国产精品二区激情视频| 国产精品久久久久久av不卡| 精品久久蜜臀av无| 成人毛片60女人毛片免费| 免费观看无遮挡的男女| 国产精品欧美亚洲77777| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 午夜av观看不卡| 1024香蕉在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 日韩中字成人| 欧美另类一区| 亚洲四区av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 午夜免费观看性视频| 国产在线免费精品| 老鸭窝网址在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 青青草视频在线视频观看| 不卡av一区二区三区| 18禁观看日本| 国产毛片在线视频| 免费观看在线日韩| 一级毛片 在线播放| 日本av手机在线免费观看| 在线 av 中文字幕| 成年av动漫网址| 亚洲人成网站在线观看播放| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲精品自拍成人| 国产成人免费观看mmmm| av在线播放精品| 国产精品国产三级国产专区5o| 在线观看人妻少妇| 伦精品一区二区三区| 视频在线观看一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 久久99热这里只频精品6学生| 久久久久精品性色| 97在线人人人人妻| 久久精品国产亚洲av涩爱| 视频在线观看一区二区三区| 一边亲一边摸免费视频| 好男人视频免费观看在线| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美人与善性xxx| 亚洲第一区二区三区不卡| 最黄视频免费看| www.熟女人妻精品国产| 性色avwww在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 在线观看国产h片| 热99国产精品久久久久久7| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久久欧美国产精品| 一区二区日韩欧美中文字幕| 美女中出高潮动态图| 亚洲精品国产av蜜桃| 97人妻天天添夜夜摸| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久人人97超碰香蕉20202| av在线app专区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 99久久人妻综合| 欧美最新免费一区二区三区| 国产国语露脸激情在线看| 日韩av免费高清视频| 好男人视频免费观看在线| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 在线看a的网站| 亚洲综合色惰| 91精品伊人久久大香线蕉| 美女视频免费永久观看网站| 另类亚洲欧美激情| 制服丝袜香蕉在线| 国产精品成人在线| 各种免费的搞黄视频| 精品少妇内射三级| 久久精品久久久久久久性| 久久久精品免费免费高清| 一级片免费观看大全| 亚洲美女视频黄频| 欧美日韩综合久久久久久| av网站免费在线观看视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲国产精品一区三区| 久久青草综合色| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| av在线播放精品| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美中文综合在线视频| 亚洲av免费高清在线观看| 91成人精品电影| 大陆偷拍与自拍| 中国三级夫妇交换| 日韩免费高清中文字幕av| 涩涩av久久男人的天堂| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲av.av天堂| 国产在视频线精品| 涩涩av久久男人的天堂| 久久久久久久久久人人人人人人| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 黄色毛片三级朝国网站| 国产深夜福利视频在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 春色校园在线视频观看| 婷婷成人精品国产| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 久久久欧美国产精品| 免费大片黄手机在线观看| 久久久久久伊人网av| 欧美日韩av久久| 999久久久国产精品视频| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲男人天堂网一区| 国产精品一区二区在线观看99| 日本免费在线观看一区| 国产国语露脸激情在线看| 成人漫画全彩无遮挡| 97精品久久久久久久久久精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲图色成人| 亚洲成人av在线免费| av片东京热男人的天堂| 精品久久久精品久久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 天天操日日干夜夜撸| 搡老乐熟女国产| 午夜激情av网站| 精品一区二区三卡| 日韩一本色道免费dvd| 激情五月婷婷亚洲| 日韩一区二区三区影片| 国产探花极品一区二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 午夜日韩欧美国产| 十八禁高潮呻吟视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 日韩精品有码人妻一区| 热99国产精品久久久久久7| 欧美激情 高清一区二区三区| 欧美xxⅹ黑人| 两个人免费观看高清视频| 日韩av不卡免费在线播放| 黄片播放在线免费| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲天堂av无毛| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲欧洲日产国产| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| av国产久精品久网站免费入址| 美女视频免费永久观看网站| 久久精品人人爽人人爽视色| 精品一区二区三卡| 国产在线免费精品| 一本色道久久久久久精品综合| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品久久久久久av不卡| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久精品国产亚洲av高清一级| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久女婷五月综合色啪小说| 欧美中文综合在线视频| 国产精品久久久久久久久免| 乱人伦中国视频| 国产精品久久久av美女十八| 寂寞人妻少妇视频99o| 欧美中文综合在线视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 少妇精品久久久久久久| 91精品三级在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 性少妇av在线| 男女国产视频网站| 麻豆乱淫一区二区| 国产成人精品婷婷| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲情色 制服丝袜| 99久久人妻综合| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黑人欧美特级aaaaaa片| 九九爱精品视频在线观看| 中文天堂在线官网| xxxhd国产人妻xxx| 日本91视频免费播放| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产av国产精品国产| 一级爰片在线观看| 两性夫妻黄色片| 美国免费a级毛片| 成年动漫av网址| 国产精品无大码| 亚洲欧美一区二区三区久久| 午夜免费观看性视频| 日本午夜av视频| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲精品一二三| 国产成人91sexporn| 国产黄色视频一区二区在线观看| 午夜福利在线免费观看网站| 成人影院久久| 日本91视频免费播放| 日韩一区二区三区影片| 蜜桃在线观看..| 99热国产这里只有精品6| 一二三四在线观看免费中文在| 青春草视频在线免费观看| 亚洲欧洲国产日韩| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产看品久久| 亚洲成色77777| 亚洲国产av影院在线观看| 午夜福利视频精品| 国产色婷婷99| 男的添女的下面高潮视频| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲综合色网址| 少妇 在线观看| 久久久精品94久久精品| 日韩免费高清中文字幕av| 宅男免费午夜| 七月丁香在线播放| 青春草国产在线视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 搡老乐熟女国产| 新久久久久国产一级毛片| 国产黄频视频在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲三区欧美一区| 香蕉丝袜av| 免费观看无遮挡的男女| 国产伦理片在线播放av一区| 99热网站在线观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 人体艺术视频欧美日本| 久久青草综合色| 成年动漫av网址| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 最近2019中文字幕mv第一页| 在线天堂最新版资源| 天美传媒精品一区二区| 在线观看一区二区三区激情| 波多野结衣一区麻豆| 97人妻天天添夜夜摸| 免费高清在线观看日韩| 我的亚洲天堂| 午夜福利乱码中文字幕| 精品国产一区二区久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人精品久久二区二区91 | 色网站视频免费| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 美女中出高潮动态图| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 在线观看www视频免费| 国产成人精品无人区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 十八禁网站网址无遮挡| av一本久久久久| 亚洲第一av免费看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 欧美成人午夜精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美黄色片欧美黄色片| 有码 亚洲区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 又大又黄又爽视频免费| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 伊人亚洲综合成人网| 国产在视频线精品| 九草在线视频观看| 91久久精品国产一区二区三区| 一级爰片在线观看| 日本wwww免费看| 丝袜在线中文字幕| 日韩一本色道免费dvd| 欧美国产精品va在线观看不卡| 黄色一级大片看看| 久久久久久久久免费视频了| 精品人妻在线不人妻| 成人国产av品久久久| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产精品久久久久久av不卡| 老汉色av国产亚洲站长工具| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日韩欧美一区视频在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 中文字幕亚洲精品专区| 国产精品无大码| 免费黄色在线免费观看| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲欧美清纯卡通| 免费高清在线观看日韩| 国产成人免费无遮挡视频| 久久久久精品人妻al黑| 精品第一国产精品| 两个人免费观看高清视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| www.自偷自拍.com| av免费观看日本| 激情视频va一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 午夜福利视频在线观看免费| 亚洲美女视频黄频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产一区二区三区av在线| 热99国产精品久久久久久7| 国产男女超爽视频在线观看| 高清不卡的av网站| 不卡视频在线观看欧美| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产亚洲欧美精品永久| 免费黄频网站在线观看国产| 成人国产av品久久久| 大香蕉久久成人网| 狂野欧美激情性bbbbbb| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日本欧美国产在线视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩欧美精品免费久久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日日爽夜夜爽网站| 欧美激情极品国产一区二区三区| av一本久久久久| 少妇精品久久久久久久| 欧美精品一区二区免费开放| 天美传媒精品一区二区| 少妇 在线观看| 亚洲第一av免费看| 91精品三级在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 丝袜人妻中文字幕| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日韩欧美精品免费久久| 日韩电影二区| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 自线自在国产av| 26uuu在线亚洲综合色| 中文字幕亚洲精品专区| 国产 一区精品| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 1024视频免费在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 男的添女的下面高潮视频| 久久久久精品性色| 母亲3免费完整高清在线观看 | 青春草视频在线免费观看| 久久久国产一区二区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 美女午夜性视频免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 一级片'在线观看视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 久久久久久人妻| 国产成人精品一,二区| 观看av在线不卡| 飞空精品影院首页| 这个男人来自地球电影免费观看 | 亚洲人成网站在线观看播放| 国产亚洲欧美精品永久| 精品国产一区二区三区四区第35| av网站在线播放免费| 秋霞伦理黄片| 有码 亚洲区| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 成年女人毛片免费观看观看9 | 欧美精品亚洲一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久久久精品性色| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 黑人猛操日本美女一级片| 熟女av电影| xxxhd国产人妻xxx| 女人久久www免费人成看片| 色播在线永久视频| 香蕉丝袜av|