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    藥物抗病毒治療慢乙肝的最新研究進(jìn)展

    2021-12-06 04:15:10
    黑龍江醫(yī)藥 2021年13期
    關(guān)鍵詞:卡韋乙肝干擾素

    王 虹

    天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院感染科,天津 300270

    慢乙肝是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的傳染性疾病,臨床表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、乏力、肝脾腫大等,隨著HBV持續(xù)復(fù)制,可逐漸形成肝纖維化、肝硬化,甚至誘發(fā)肝癌,危及患者生命[1]。目前,乙肝治愈是國(guó)內(nèi)乃至全世界的共同目標(biāo),但受醫(yī)學(xué)水平限制,臨床干擾素、核苷酸類似物等抗病毒藥物僅可阻止HBV持續(xù)復(fù)制,降低其對(duì)肝功能損傷,達(dá)到部分治愈效果,難以影響HBV原始轉(zhuǎn)錄模版共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)活性,無(wú)法實(shí)現(xiàn)真正臨床治愈[2]。而隨著醫(yī)學(xué)水平不斷進(jìn)步,依據(jù)HBV生命周期、不同靶點(diǎn)等特征的多種新型藥物尚處于研發(fā)階段,該類藥物對(duì)于慢乙肝治療新方案的制定具有重大意義。本文就抗病毒藥物治療現(xiàn)狀及新藥物研發(fā)最新進(jìn)展進(jìn)行一一綜述。

    1 目前抗HBV治療藥物

    目前,臨床治療慢乙肝主要分為干擾素與核苷酸類藥物,如α-干擾素、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯、阿德福韋酯及拉米夫定,該類藥物均存在各自優(yōu)勢(shì),抗HBV效果不一[3]。α-干擾素屬于細(xì)胞因子,可起到免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、組織細(xì)胞分裂等多種作用,在慢乙肝治療中該藥可加快機(jī)體產(chǎn)生抗病毒蛋白,并降解mRNA,從而阻斷病毒蛋白的合成,達(dá)到抑制HBV復(fù)制目的[4-5]。但普通α-干擾素需每日注射或每周注射3次治療,而應(yīng)用聚乙二醇干擾素僅需每周注射1次即可,且療效更佳。涂杰霞等[6]研究發(fā)現(xiàn),聚乙二醇干擾素治療慢乙肝療效優(yōu)于普通α-干擾素,抑制HBV復(fù)制效果更為持久,且利于改善血清肝纖維化指標(biāo)。恩替卡韋屬于臨床指南推薦的一線抗病毒藥物,進(jìn)入人體后可磷酸化,形成三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷類似物,從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶,使得DNA合成終止,進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制,減輕對(duì)患者肝功能損傷[7]。俞婷婷等[8]對(duì)比恩替卡韋與阿德福韋酯治療慢乙肝研究顯示,恩替卡韋可延緩慢乙肝發(fā)展,抗HBV效果優(yōu)于阿德福韋酯,且不良反應(yīng)較少。李哲成等[9]研究認(rèn)為,長(zhǎng)期應(yīng)用核苷酸類抗病毒藥物會(huì)出現(xiàn)一定耐藥性,促使病毒基因變異或缺失,且一旦停藥易復(fù)發(fā),而聚乙二醇干擾素可顯著改善患者肝功能,兩者聯(lián)用可增強(qiáng)治療效果。上述多種抗病毒藥物均可抑制HBV復(fù)制,減輕肝功能損傷,并延緩慢乙肝進(jìn)展,但均無(wú)法徹底治愈慢乙肝。

    2 慢乙肝治愈難點(diǎn)及HBV復(fù)制特點(diǎn)

    目前,抗HBV治療中存在以下難點(diǎn):(1)cccDNA可隱藏于肝細(xì)胞核的微染色體內(nèi),而臨床治療方法無(wú)法深入細(xì)胞核內(nèi)完成cccDNA清除。(2)外源性DNA進(jìn)入可刺激體內(nèi)免疫反應(yīng)產(chǎn)生IFN-Ⅰ,加快病毒清除,但肝細(xì)胞缺乏上述反應(yīng)。(3)HBsAg內(nèi)存在非感染性亞病毒顆粒,可致使宿主對(duì)HBV耐受。(4)HBV存在10種基因型,感染后不同基因型存在一定差異,臨床治療需囊括常見(jiàn)及少見(jiàn)的基因型。HBV復(fù)制特點(diǎn):HBV屬于雙鏈環(huán)狀DNA病毒,其為球形結(jié)構(gòu),由脂質(zhì)包膜的病毒表面蛋白、核心蛋白及核衣殼組成。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后,可脫殼轉(zhuǎn)化為雙鏈DNA,進(jìn)入細(xì)胞核后形成cccDNA,cccDNA會(huì)將轉(zhuǎn)錄的病毒RNA釋放至細(xì)胞質(zhì)內(nèi),產(chǎn)生病毒蛋白,此過(guò)程中轉(zhuǎn)錄物前基因組RNA會(huì)轉(zhuǎn)化成新的病毒衣殼。同時(shí),HBV基因組在病毒編碼聚合酶及反轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制合成中,可促使病毒粒子分泌細(xì)胞,也可送入細(xì)胞核內(nèi)補(bǔ)充cccDNA庫(kù)。因此,清除HBsAg及cccDNA是治療慢乙肝的重要位點(diǎn)。

    3 慢乙肝治療新藥

    新型抗HBV藥物研發(fā)主要分為兩大方向,一類是提高宿主機(jī)體免疫,從而間接增強(qiáng)病毒清除能力,另一類是干擾HBV復(fù)制的核心環(huán)節(jié),阻斷其復(fù)制[10]。目前,針對(duì)上述兩類狀況研究新藥較多,如治療性疫苗、Toll樣受體激動(dòng)劑、入胞抑制劑、RNA干擾藥物、cccDNA靶向藥物等。治療性疫苗:HBV感染所誘發(fā)的機(jī)體免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝損傷及炎癥蔓延的重要機(jī)制,該類疫苗旨在提高機(jī)體免疫應(yīng)答,增強(qiáng)病毒清除能力。臨床研發(fā)的治療性疫苗種類較多,如蛋白疫苗、DNA疫苗、細(xì)胞疫苗等均從不同環(huán)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體免疫,滅殺HBV感染細(xì)胞,并抑制HBV復(fù)制。RNA干擾藥物:該類藥物通過(guò)RNA干擾,促使HBV某些蛋白表達(dá)關(guān)閉,病毒難以繼續(xù)增殖,從而被機(jī)體免疫清除[11]。入胞抑制劑:HBV侵入機(jī)體需黏附于肝細(xì)胞膜上,并結(jié)合肝細(xì)胞表面表達(dá)的鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP),細(xì)胞膜融合,于肝細(xì)胞質(zhì)中釋放HBV核衣殼。Myrclude B是HBV包膜內(nèi)的化學(xué)合成脂肽,可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NTCP,阻止HBV進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)。cccDNA靶向藥物:cccDNA屬于HBV合成的原始模版,其深入細(xì)胞核內(nèi)難以徹底清除,是抗病毒藥物停用后復(fù)發(fā)的主要原因。目前,臨床對(duì)于清除cccDNA存在兩種策略,一種是通過(guò)設(shè)計(jì)核酸酶對(duì)基因進(jìn)行編輯,另一種是以免疫介導(dǎo)的cccDNA。鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶屬于新發(fā)展的基因編輯方法,可特異性識(shí)別并對(duì)基因組DNA序列進(jìn)行切割,使得基因編輯更加高效、靈活,并能實(shí)現(xiàn)在不同細(xì)胞中特異地基因修飾,為乙肝治療提供新的方向[12]。

    4 小結(jié)

    乙肝是困擾全世界的公共衛(wèi)生問(wèn)題,治愈是臨床共同努力的目標(biāo)。過(guò)去幾十年,乙肝疫苗的全面推廣、抗HBV藥物的不斷研發(fā),促使HBV防治工作取得長(zhǎng)足進(jìn)步。臨床現(xiàn)有干擾素及核苷酸類藥物雖可抑制HBV復(fù)制,減輕肝臟損傷,但僅可達(dá)到功能性治愈效果,無(wú)法徹底清除乙肝病毒。而隨著對(duì)HBV復(fù)制周期深入了解,多種靶向性藥物處于研發(fā)階段,給臨床治療帶來(lái)新的選擇,也給徹底治愈慢乙肝帶來(lái)希望。

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