真實世界研究在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教學(xué)中的作用探討及思考

熊 琦，辛玲麗，宋 琪，楊 波△

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 100853;2.中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，北京 100088)

在腫瘤治療中，多中心、大樣本、隨機對照試驗(RCT)的結(jié)論是國內(nèi)外治療指南制定的依據(jù)[1-2]。然而在臨床實際診療中，因腫瘤患者個體間具有高度異質(zhì)性，具有嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究結(jié)論可能在外推到實際臨床病例時存在一定的局限[3]。在歐美甚至不乏依據(jù)RCT獲批的藥物在真實世界中療效并未達到預(yù)期而退市的案例[4]。真實世界研究(RWS)以其對實際的臨床數(shù)據(jù)進行研究而得出結(jié)論，近年越來越受到腫瘤專業(yè)臨床研究人員的青睞。因此，作為未來腫瘤科醫(yī)生后備力量的腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生，對其開展RWS教學(xué)將對研究生學(xué)習(xí)及今后的工作有重要的意義。本文將探討RWS在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教育中的作用，并就如何指導(dǎo)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開展RWS提出初步的想法和思考。

1 RWS概述

RWS即在真實世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，通過分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)。RWS最早于2010年由中醫(yī)科學(xué)家引入中國，2018年首個國內(nèi)RWS指南發(fā)布[5]。和RCT在理想狀態(tài)下評估新藥物或新干預(yù)措施臨床功效不同，RWS關(guān)注的是藥物上市后實際臨床療效，并發(fā)現(xiàn)藥物慢性及潛伏的反應(yīng)和罕見治療相關(guān)不良反應(yīng)，因此多應(yīng)用于藥物的有效性和安全性評價方面[6]。腫瘤的治療日新月異，不斷有新的藥物被推薦用于臨床，因此在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開展RWS教育的重要性相對其他學(xué)科更為突出。

2 RWS在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教育中的重要作用

當(dāng)前，我國腫瘤學(xué)教育以研究生教育為主。醫(yī)學(xué)研究生分為醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)位和醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位2種。醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)目的是使學(xué)生臨床知識和技能達到高年資住院醫(yī)療水平，且具備一定臨床科研能力[7]。醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)應(yīng)科研和臨床并重，且科研需要緊貼臨床，從而使學(xué)生具備發(fā)現(xiàn)臨床問題并開展相關(guān)臨床研究，解決臨床實際問題的能力[8]。但如何培養(yǎng)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的這個能力尚無太多的參考。

醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生需要進行臨床科室輪轉(zhuǎn)，按期完成規(guī)范化培訓(xùn)，還需要完成既定的科研培訓(xùn)要求。因為他們在實驗室工作的時間非常有限，無法系統(tǒng)、完整地完成基礎(chǔ)研究。這就要求醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的培養(yǎng)要區(qū)別科學(xué)學(xué)位研究生，而以臨床病例為研究對象的臨床研究則為培養(yǎng)專業(yè)學(xué)位研究生的臨床科研能力提供了條件。

臨床研究分為前瞻性和回顧性研究，對于醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生，如何在有限的時間內(nèi)掌握專業(yè)相關(guān)臨床基礎(chǔ)知識和技能并完成科研能力培訓(xùn)，進行回顧性研究是一個較為理想的途徑。RWS的一個重要類別即是回顧性研究，對加深學(xué)生對臨床和統(tǒng)計知識的掌握、提高影像學(xué)閱片能力、提高醫(yī)患溝通技巧、培養(yǎng)自主學(xué)習(xí)、查找和閱讀最新外文文獻等具有很大的幫助，尤其適合腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生。因為腫瘤的治療進展迅速，治療指南每年甚至每月都會出現(xiàn)更新。而RWS一般是針對治療指南中新的推薦藥物在實際臨床病例中的療效，因此首先需要學(xué)生對指南的更新要點有清晰的認(rèn)識，然后才能開展RWS。所以，通過開展RWS可以幫助腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生更深刻地認(rèn)識指南，同時在臨床上真實地體會新藥物的療效及相關(guān)不良反應(yīng)，通過對比指南所依據(jù)的RCT結(jié)論和RWS結(jié)論的異同，加深對基礎(chǔ)知識的掌握，如腫瘤TNM分期、治療原則、腫瘤的分子分型、藥物的藥理基礎(chǔ)、統(tǒng)計學(xué)原理和方法、藥物相關(guān)不良反應(yīng)譜及處理方法等。

腫瘤治療效果的評估基本都依賴于影像學(xué)檢查，如CT、核磁共振檢查等。因此，在開展RWS時需要學(xué)生能通過影像學(xué)檢查評估治療效果，這就需要學(xué)生掌握影像學(xué)的閱片技能，尤其是對胸腹盆CT、肝臟和顱腦核磁共振等的讀片能力，這也是醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生規(guī)范化培訓(xùn)中所必須熟練掌握的技能。因此，開展RWS能提高腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的影像學(xué)閱片技能。另外，RWS中需要學(xué)生對患者進行治療后的隨訪，而良好的隨訪是獲得真實可信臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。目前，由于腫瘤還是“不治之癥”，患者或其家屬在心理上或多或少都有一定的抵觸，在隨訪時可能出現(xiàn)拒絕或者不愿意回答一些問題。所以要求學(xué)生需要具備一定的醫(yī)患溝通技巧，而這正是臨床規(guī)范化培訓(xùn)中要求掌握的技能。通過RWS可以訓(xùn)練學(xué)生與患者或其家屬溝通的能力和技巧，為今后工作中順利與患者或家屬溝通打下良好的基礎(chǔ)。最后，在目前的醫(yī)學(xué)教育領(lǐng)域中，以問題為導(dǎo)向、學(xué)生為主體、小組討論為形式的以問題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)(PBL)教學(xué)模式已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可[9-10]。指導(dǎo)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開展RWS則是PBL教學(xué)一個很好的體現(xiàn)。首先，RWS以臨床問題出發(fā)，即新的治療措施在臨床中實際療效到底如何；然后，以學(xué)生自主學(xué)習(xí)為主體，即需要學(xué)生認(rèn)真查閱學(xué)習(xí)RCT研究的詳細(xì)內(nèi)容，從中還可培養(yǎng)學(xué)生文獻搜索和閱讀外文文獻的能力，因而同時能提高學(xué)生的英語水平；接下來進行小組討論，即討論RWS具體實施方案細(xì)節(jié)，教師則進行相應(yīng)地補充和解答臨床中可能存在的實際問題。因此，對腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生進行RWS教育是PBL教學(xué)這一新理念的具體實施，能大大激發(fā)學(xué)生的自主學(xué)習(xí)。

3 如何指導(dǎo)腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生開展RWS

從上述內(nèi)容我們認(rèn)識到，在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究中進行RWS教學(xué)具有重要作用，那么應(yīng)該如何指導(dǎo)學(xué)生開展RWS？雖然RWS不像RCT具有嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但也不是隨意將病例拿來就開始分析，指導(dǎo)學(xué)生開展規(guī)范的RWS對培養(yǎng)其科研思維和臨床思維具有重要意義。本文從病例納入、數(shù)據(jù)采集分析、患者隨訪管理及如何認(rèn)識RWS結(jié)論與RCT結(jié)論的異同等方面提出初步想法和思考。

第一，RWS如何納入病例：在教學(xué)中強調(diào)RWS應(yīng)該覆蓋較全面的病例，采用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)則相對寬泛，例如可以指導(dǎo)學(xué)生從藥物上市至研究開始時所有經(jīng)過新藥治療的病例都納入RWS，而不能像RCT那樣制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致將一些特殊人群、病情嚴(yán)重或合并癥較多的病例排除，這樣分析所得出的結(jié)論才更能適用實際臨床[11]。在樣本量方面，一般來說，RWS需要進行樣本量估算，以盡可能充分的臨床信息作為估算的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，重點需要考慮效應(yīng)量大小和統(tǒng)計學(xué)把握度[5]。在這個過程中需要讓學(xué)生熟悉樣本量估算的統(tǒng)計學(xué)原理。目前，對RWS的樣本量尚無統(tǒng)一要求，RWS應(yīng)盡可能納入較多的樣本量，從而獲得真實的臨床實踐結(jié)論。第二，如何采集所需的病例資料：在數(shù)據(jù)采集過程中，首先需要對電子病歷進行篩選，采集盡可能完整的信息，通過病歷篩選可指導(dǎo)學(xué)生的病歷書寫規(guī)范。然后對采集到的信息，依據(jù)目前的臨床指南和經(jīng)驗加以篩選，需要指導(dǎo)學(xué)生盡量避免主觀因素指標(biāo)，并學(xué)習(xí)掌握一定的數(shù)據(jù)處理知識，對采集的數(shù)據(jù)進行標(biāo)準(zhǔn)化處理，以便后期統(tǒng)計分析。例如，人口學(xué)基本信息、吸煙史、病理報告、分子檢測、TNM分期等因素會影響藥物療效和預(yù)后，而且這些因素都是客觀指標(biāo)，因此需要完整采集并進行標(biāo)準(zhǔn)化處理。在數(shù)據(jù)采集時指導(dǎo)學(xué)生再次對腫瘤的流行病學(xué)、病因?qū)W、TNM分期、治療原則等基礎(chǔ)知識進行系統(tǒng)梳理，加深其臨床基礎(chǔ)知識的掌握，更好地篩選關(guān)鍵的數(shù)據(jù)指標(biāo)。第三，如何分析采集的數(shù)據(jù)資料：在這個階段，主要涉及學(xué)生統(tǒng)計學(xué)知識的掌握。RWS數(shù)據(jù)分析所使用的統(tǒng)計方法包括回歸分析、生存分析、卡方檢驗、Fisher檢驗、多因素分析及傾向性評分等。和RCT數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析有一個顯著不同點，那就是RWS還需要分析混雜因素，包括選擇偏倚、錯誤識別偏倚、數(shù)據(jù)截尾產(chǎn)生的偏倚及測量偏倚等[12]。這就要求學(xué)生對所涉及的統(tǒng)計方法、原理及結(jié)果判讀有深刻的認(rèn)識，雖然目前統(tǒng)計學(xué)在大多數(shù)醫(yī)學(xué)院校中都是必修課，但由于缺乏實際的應(yīng)用訓(xùn)練，教學(xué)成效并不理想，常出現(xiàn)選擇統(tǒng)計方法不當(dāng)?shù)膯栴}。此外，對于統(tǒng)計軟件如Graphpad、SPSS等目前并沒有作為硬性要求讓學(xué)生掌握，所以還存在學(xué)生雖然知道用什么統(tǒng)計方法，但不會用計算機軟件進行實際操作。因此，在指導(dǎo)學(xué)生開展RWS時，以實戰(zhàn)的角度再次學(xué)習(xí)統(tǒng)計原理和統(tǒng)計軟件的使用，從而更好地掌握統(tǒng)計學(xué)方法及相關(guān)計算機軟件的運用。第四，如何進行患者隨訪管理：規(guī)范的隨訪管理是RWS高質(zhì)量完成的關(guān)鍵。因此需要讓學(xué)生充分認(rèn)識到其重要性，指導(dǎo)學(xué)生制定規(guī)范的隨訪方案，培養(yǎng)學(xué)生的醫(yī)患溝通技能。為了使隨訪的數(shù)據(jù)統(tǒng)一，可讓學(xué)生設(shè)計隨訪表格和卡片發(fā)放給患者，也可利用一些微信小程序進行隨訪，以便患者上傳圖文資料，這樣可減少因溝通不暢等帶來的信息不全面。第五，如何認(rèn)識RWS與RCT結(jié)果的差異：RWS是RCT在實際臨床中評價新治療措施的進一步驗證和補充。由于學(xué)生對RCT和RWS結(jié)果的差異容易簡單地將其進行孰對孰錯的判斷。所以在結(jié)果解讀時，應(yīng)該指導(dǎo)學(xué)生從RWS的實質(zhì)出發(fā)，認(rèn)識到RWS因其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)寬泛，雖然結(jié)果適用性較RCT廣，但也正是因為其試驗條件不嚴(yán)格，容易產(chǎn)生偏倚，所以需要著重分析可能引起偏倚的因素及產(chǎn)生差異的原因，并結(jié)合實際臨床病例進行針對性的分析。

4 結(jié) 語

腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生是腫瘤學(xué)臨床隊伍的后備力量，對其臨床和科研能力的培養(yǎng)，將對推動我國臨床腫瘤事業(yè)發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。RWS作為一種逐漸被臨床腫瘤醫(yī)生接受并運用于臨床實踐中的研究理念，將其付諸實施于腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教學(xué)，是一種較為新穎且緊密貼合臨床的教學(xué)方法，有助于培養(yǎng)學(xué)生的自主學(xué)習(xí)、訓(xùn)練臨床和科研思維、加深和提高臨床技能等，值得在腫瘤學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生教學(xué)中推廣，但其教學(xué)效果還需在今后的實際教學(xué)中進行驗證。