子宮腺肌病治療方案的進展

徐凱媛，盧春茹，楊 月，姜 薇

(1.牡丹江醫(yī)學院，黑龍江 牡丹江 157011；2.綏化市第一醫(yī)院，黑龍江 綏化 153000)

子宮腺肌癥，其發(fā)病機制尚未研究透徹，該病是生育期婦女的常見病與疑難病[1]，主要的臨床表現(xiàn)為[2-3]：痛經(jīng)呈進行性加重、月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、子宮增大甚至導致不孕癥。臨床實驗中，不斷優(yōu)化個體化治療方案成為子宮腺肌癥治療的重點。故本文對目前臨床常見的治療方案作一綜述并探討目前適合生育期女性的優(yōu)化治療意見。

1 手術(shù)治療

1.1 全子宮切除術(shù)全子宮切除術(shù)，適合年齡偏大無生育需求和(或)經(jīng)量增多導致貧血甚至貧血難以糾正者，一般行雙側(cè)卵巢及全子宮切除術(shù)，是否保留卵巢主要取決于卵巢是否有病變以及卵巢功能是否正常，其次取決于患者年齡，以往子宮腺肌病患者較多選擇開腹全子宮切除術(shù)，但由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，現(xiàn)在只有在子宮腺肌瘤較大，腹腔鏡下操作受限時應用[4-5]。近年來，腹腔鏡下子宮腺肌瘤病灶切除術(shù)應用較為廣泛。

1.2 腺肌病病灶切除術(shù)對于較年輕或有生育要求的患者，子宮腺肌瘤局灶切除的保守手術(shù)成為治療該病的首選手術(shù)方式。但病灶局部切除術(shù)有以下幾項缺點：異位內(nèi)膜組織對缺血、缺氧等的耐受能力較差[6]；由于腺肌瘤與子宮正常組織界線不明，局灶切除會導致兩種情況：(1)切除面積較大，術(shù)后容易造成創(chuàng)面粘連，造成盆腔不適感；(2)切除面積不夠，病灶殘留過多，導致復發(fā)。但綜合來看，病灶切除術(shù)后，患者的痛經(jīng)情況、月經(jīng)量、CA125指標以及子宮大小均有改善[7-8]，并且保留了子宮。

1.3 子宮動脈介入栓塞治療子宮動脈栓塞術(shù)：在透視監(jiān)護下的介入治療方法，選擇性阻塞患者子宮主動脈或其分支動脈使得病灶區(qū)失去血供，首先使得異位內(nèi)膜在缺氧條件下合成雌激素障礙、降低前列腺素釋放，緩解痛經(jīng)癥狀，再進一步使其壞死，達到減少病灶部位，縮小宮腔體積，減少月經(jīng)量。有研究表明[9]，術(shù)后3個月、術(shù)后半年，患者的子宮體積明顯縮小，子宮動脈最大血流速明顯減少，子宮動脈RI提高。與子宮全切除相比，介入治療不僅具有創(chuàng)傷小和保留子宮等優(yōu)點，還能保護患者卵巢功能，降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶(Mitochondrial Membrane Potential，MMP)含量，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲性，防止患者術(shù)后復發(fā)，對于較年輕或有生育要求的患者該手術(shù)方案可供選擇。但也存在術(shù)中子宮動脈卵巢支被誤栓的可能，繼而出現(xiàn)部分卵巢供血不足的癥狀。

1.4 高強度聚焦超聲消融治療高強度聚焦超聲消融(HIFU)治療法是，先通過超聲探測血流分布情況確定病灶大小和照射范圍，再通過單元換能器或者多元換能器將超聲有序排列聚集到體內(nèi)形成一個能量高度集中的聚集超聲源，產(chǎn)生的聚集聲波經(jīng)傳聲媒質(zhì)將能量高度集中于病變組織，但不影響周圍其他組織，使得病變組織產(chǎn)生凝固性壞死產(chǎn)生這一效果的主要機制包括：熱效應、空化效應以及機械效應。其中起主導作用的是熱效應，其次是空化效應，它能夠產(chǎn)生局部高溫、高壓，使細胞內(nèi)的酶和蛋白質(zhì)變性。HIFU的優(yōu)勢在于：無需開刀，無失血，只需簡單鎮(zhèn)痛，并發(fā)癥少，還可以有效降低復發(fā)率，患者可以在較短的時間內(nèi)恢復正常的生活和工作，保留了患者子宮的同時還降低了局部雌激素水平，使未被消融病灶的生長受限。于不愿手術(shù)、有生育要求、希望保留子宮的患者該方案為其提供了新的選擇，但對于病灶侵及厚度不足30 mm的患者，容易傷及子宮毗鄰臟器，且由于射頻消融的能量無法做到十分均勻，故彌漫型子宮腺肌病的患者無法實施該項治療故[10]方法還需要在臨床中不斷的觀察和探索。

2 藥物治療

2.1 左炔孕酮宮內(nèi)節(jié)育器曼月樂內(nèi)含左炔諾酮52 mg，每24 h釋放20 μg，僅有10%釋放入血，通過宮內(nèi)釋放系統(tǒng)給藥，激素直接作用于靶器官，使血漿中濃度低于宮腔局部濃度，減少并發(fā)癥。作用機制有很多，以下逐一列舉：(1)通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜孕激素和雌激素受體的表達，抑制內(nèi)膜血管增生達到較強的拮抗內(nèi)膜增生作用；(2)直接作用于病灶中的間質(zhì)和腺體細胞，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境最終達到腺體萎縮，并維持內(nèi)膜組織的持續(xù)萎縮狀態(tài)；(3)促進子宮內(nèi)膜修復來減少月經(jīng)量、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期；(4)通過降低子宮內(nèi)膜的前列腺素反應來緩解痛經(jīng)癥狀；(5)通過減少子宮腺肌病病灶部位bcl-2和ki-67的表達來促進細胞凋亡[11]。國內(nèi)外對于曼月樂治療子宮腺肌病相關(guān)痛經(jīng)及經(jīng)量過多的正向療效已達成共識，對于暫且不需要妊娠的子宮腺肌病患者可以考慮作為首選的治療方案，但在使用初期常出現(xiàn)擾亂正常月經(jīng)周期或經(jīng)期，乳房脹痛、情緒改變、痤瘡等不良反應，還有大量患者出現(xiàn)陰道排液、環(huán)脫落等現(xiàn)象。故長期單獨使用左炔孕酮宮內(nèi)節(jié)育器治療子宮腺肌病有待進一步優(yōu)化。

2.2 促性腺激素釋放激素促性腺釋放激素通過調(diào)節(jié)HPO軸以使機體達到低雌激素狀態(tài)而縮小萎縮病灶，通過直接與病灶促性腺激素釋放激素受體結(jié)合，減少炎癥反應和血管生成來抑制細胞的增殖。多項研究表明[12]，腺肌癥患者在進行鮮胚或凍胚移植前行根據(jù)病情可以實施3至6個周期的GnRH-α治療，能夠明顯提高其種植率、妊娠率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率。故對于腺肌癥造成不孕而有生育要求的患者，可以考慮選擇GnRH-α治療方式[13]。但患者用藥期間會出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，有關(guān)研究推薦有針對性地術(shù)前給藥、反減療法和長間隔給藥方案[14]。故GnRH-α的給藥方案有待進一步優(yōu)化。

2.3 地諾孕素地諾孕素(dienogest)是近幾年新上市的一種選擇性黃體激素類藥物，可通過特異性結(jié)合乙烯去甲睪酮和孕酮衍生物，發(fā)揮穩(wěn)定子宮內(nèi)膜組織的作用，僅與孕激素受體結(jié)合，抗促性激素作用很弱，僅輕微降低雌激素水平，患者耐受性好，有臨床研究表明[15]：相較于GnRH-α，地諾孕素使用52周可以有效緩解慢性盆腔痛，由于其潮熱發(fā)生率低，故67%的患者可服用至絕經(jīng)，對于暫時無生育計劃或希望保留子宮的患者，地諾孕素是較為有效且方便的治療手段，但在縮小子宮減少經(jīng)量方面遜色于GnRH-α，因此對于子宮腺肌病伴經(jīng)量過多的患者不建議使用該治療方法[16]。由于國內(nèi)相關(guān)研究較少，該藥的臨床療效的研究空間較廣。

2.4 GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌癥GnRH-α價格較為昂貴，用藥時限不能超過6個月，且有國外文獻證實，單獨使用GnRH-α進行3個療程，在治療完成后的第5個月子宮體積與治療前相近，單獨使用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)，在隨訪中，患者出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、環(huán)的脫落等現(xiàn)象，其一旦脫落將增加痛經(jīng)程度及陰道流血量。而GnRH-α聯(lián)合曼月樂治療，不僅陰道不規(guī)則出血率顯著低[17]還有效縮小子宮體積，顯著改善月經(jīng)情況，降低痛經(jīng)評分且作用持久，降低并發(fā)癥發(fā)生率，對復發(fā)相關(guān)指標的影響更為積極，療效肯定。最重要的是，GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS不僅對年輕患者的卵巢功能無影響，還減少了GnRH-α和LNG-IUS各自的不良反應，為暫時無生育要求的育齡期女性的可選治療方案。

3 手術(shù)聯(lián)合藥物治療

子宮腺肌癥的保守治療，大多達不到理想的治療效果。雖然病灶剔除術(shù)在需要保存生育功能的患者治療中得到了廣泛的應用，但病灶不能徹底清除，故術(shù)后在雌激素的持續(xù)作用下易復發(fā)。故手術(shù)聯(lián)合藥物治療得到了廣泛應用。

3.1 腹腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合左炔諾孕酮部分患者的病灶區(qū)域會和附近正常組織產(chǎn)生粘連，致使病變組織與附近正常組織器官界限不清，故采用子宮病灶切除術(shù)只能盡量切除病灶，使患者子宮體積明顯減小，宮腔深度下降，再給予進一步的藥物治療以消除殘余病灶。臨床推薦應用曼月樂來施行輔助治療，促進內(nèi)膜蛻膜化及萎縮，且使血管產(chǎn)生改變，減少患者月經(jīng)量;同時對異位病灶內(nèi)腺體、間質(zhì)起到調(diào)節(jié)作用，抑制E2合成，為暫時無生育要求，要求保留子宮的年輕女性的可選治療方案。

3.2 腹腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合醋酸亮丙瑞林子宮腺肌癥會導致患者盆腔局部微環(huán)境變化，繼而對生殖的各個環(huán)節(jié)都有不同程度的負面影響，包括：精子質(zhì)量，精子活動力、卵泡的正常發(fā)育和排卵和拾卵、受精、配子在輸卵管內(nèi)的運輸、子宮內(nèi)膜的容受性、黃體功能、胚胎的植入甚至是胚胎的質(zhì)量[18]。通過手術(shù)治療可以改善患者盆腔局部微環(huán)境，提高受孕率，經(jīng)腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術(shù)后聯(lián)合GnRH-α的治療方式不僅能有效緩解患者痛經(jīng)癥狀，減少經(jīng)期月經(jīng)量，延緩或降低復發(fā)率，在提高患者妊娠率方面療效顯著，有生育需求的患者可以考慮選擇保守手術(shù)聯(lián)合GnRH-α治療方式。

4 小結(jié)

綜上所述，病灶局部切除術(shù)聯(lián)合藥物治療是目前比較適合有保留子宮、保留生育能力意愿的患者，其中術(shù)后聯(lián)合GnRH-α治療的方案更佳，術(shù)后GnRH-α治療不僅能夠明顯提高子宮內(nèi)膜的種植率、妊娠率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率，在查閱大量文獻后發(fā)現(xiàn)[19]，已有國外學者，應用術(shù)前給GnRH-α類藥物的治療方案，得出的結(jié)論為：病灶縮小更易于病灶切除，術(shù)中出血更少、穿透宮腔比例更低、手術(shù)時長更短，術(shù)后恢復更快，手術(shù)前后外周血白細胞含量差值較低，其中最為顯著的結(jié)論是[20]：穿透宮腔的比率更低，這樣就降低了術(shù)后出現(xiàn)宮腔粘黏、再妊娠后胎盤異?；蜃訉m破裂的概率，故對于術(shù)后有生育要求的患者可以在術(shù)前以及術(shù)后進行GnRH-α的治療以減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，提高子宮內(nèi)膜容受性，為有生育要求的育齡期女性提供更優(yōu)化的治療方案。但具體實施方案還有待進一步探究。但嘗試多種治療方式聯(lián)合具有可行性，值得推廣和借鑒