PET/CT對(duì)冠心病易損斑塊和存活心肌的早期識(shí)別價(jià)值

張仙玉 毛敏 左中

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的危害居心血管疾病首位，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的破裂是觸發(fā)潛在致命性心肌缺血事件的關(guān)鍵[1]。同時(shí)，冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)期缺血缺氧進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)節(jié)的存活心肌，經(jīng)常不被及時(shí)識(shí)別而導(dǎo)致不可逆性壞死和心功能永久性損害[2]。所以，在分子和細(xì)胞水平階段，對(duì)冠心病易損斑塊和可逆性心肌損傷進(jìn)行早期篩查，將有助于臨床治療策略的選擇和及時(shí)干預(yù)，以阻止冠心病的不斷進(jìn)展并預(yù)防心肌梗死和心力衰竭等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生。近年來，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀(positron emission tomography and computed tomography，PET/CT)利用人體內(nèi)放射性示蹤劑的分布，實(shí)現(xiàn)對(duì)易損斑塊病理學(xué)行為的分子成像，提供相應(yīng)節(jié)段心肌細(xì)胞的存活性、存活數(shù)量和缺血部位等信息[3]。隨著PET/CT技術(shù)的不斷推陳出新，將在冠心病的早期識(shí)別、早期診斷和早期治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

1 PET/CT對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病顯像的原理及示蹤劑

1.1 對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的顯像原理

PET/CT是用于檢測(cè)冠狀動(dòng)脈疾病的高級(jí)混合成像，將正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)的分子水平顯像與CT提供的精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)和準(zhǔn)確的三維定位進(jìn)行優(yōu)勢(shì)整合。這項(xiàng)技術(shù)利用正電子放射性核素標(biāo)記的相關(guān)代謝底物作為顯像劑，顯像劑在人體內(nèi)隨著血液循環(huán)以特異性或非特異性方式聚集于心臟血管或心肌細(xì)胞內(nèi)，這使得冠心病中很多潛在的早期隱匿性病變——炎性細(xì)胞、早期微鈣化灶和存活心肌等得以標(biāo)記[4]。冠心病早期病變靶點(diǎn)分別對(duì)應(yīng)各自較為特定的放射性核素探針，這些高親和力的探針不斷被攝取和積累于病變部位，從而實(shí)現(xiàn)了PET/CT定量成像、定性分析和精準(zhǔn)定位的無創(chuàng)檢測(cè)。

1.2 用于評(píng)估冠心病的顯像劑

1.2.1 [18F]-氟代脫氧葡萄糖

作為一種與葡萄糖結(jié)構(gòu)類似的放射性標(biāo)記物，[18F]-氟代脫氧葡萄糖([18F]-fluorodeoxyglucose，[18F]-FDG)已成為全球使用最廣泛的PET示蹤劑，在心臟病學(xué)中已被確立為評(píng)估心肌活力的示蹤劑。該示蹤劑與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而進(jìn)入心肌細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)被己糖激酶磷酸化后形成的[18F]-FDG-6-P不能通過糖酵解而被進(jìn)一步分解代謝，因此在心肌細(xì)胞內(nèi)不斷聚集和累積。在狹窄的冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)期低灌注和慢性缺氧的情況下，相應(yīng)節(jié)段的心肌細(xì)胞為防止壞死，會(huì)降低收縮功能，上調(diào)以葡萄糖作為最佳能源底物的無氧糖酵解途徑，這類心肌細(xì)胞(即存活心肌)形成的“血流低灌注—[18F]-FDG高攝取”可作為局部心肌存活的標(biāo)志；而當(dāng)心肌細(xì)胞壞死形成瘢痕組織時(shí)，代謝活動(dòng)停止且不再攝取[18F]-FDG，此時(shí)與“血流低灌注—[18F]-FDG低攝取”相匹配[5-6]。

研究表明，炎癥反應(yīng)的活性與巨噬細(xì)胞的葡萄糖代謝水平密切相關(guān)，作為葡萄糖類似物的[18F]-FDG示蹤劑可用于巨噬細(xì)胞或其他炎性細(xì)胞的顯像[7]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一類有炎性細(xì)胞大量浸潤(rùn)的慢性血管炎癥反應(yīng)，其中，巨噬細(xì)胞位于易破裂的斑塊區(qū)域，促使冠心病向MACE不斷進(jìn)展[8]。因此，[18F]-FDG PET/CT對(duì)炎癥細(xì)胞的顯影，能量化冠狀動(dòng)脈炎性程度和斑塊易損性，并預(yù)測(cè)未來MACE的發(fā)生。[18F]-FDG不具有組織或細(xì)胞特異性，不穩(wěn)定斑塊中的炎性細(xì)胞和處于慢性缺氧或長(zhǎng)期低灌注的鄰近心肌均可大量攝取[18F]-FDG，這使得冠狀動(dòng)脈炎性斑塊與背景心肌難以區(qū)分，妨礙冠狀動(dòng)脈炎性斑塊信號(hào)的量化[9]。[18F]-FDG PET/CT對(duì)炎性細(xì)胞成像前，使用高脂和低碳水化合物飲食可部分抑制心肌攝取[18F]-FDG，但依然不能排除背景心肌帶來的信號(hào)干擾，迫切需研制出更為特異的新型示蹤劑以完善炎性斑塊的顯影。

1.2.268Ga-DOTATATE

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是促炎和抗炎過程的動(dòng)態(tài)平衡，M1型巨噬細(xì)胞主要浸潤(rùn)薄纖維帽的易破裂區(qū)域，因此，M1和M2型巨噬細(xì)胞間的極化趨勢(shì)對(duì)斑塊不穩(wěn)定性進(jìn)展可產(chǎn)生重大影響[10]。生長(zhǎng)抑素2型受體(somatostatin receptor type 2，SSTR2)只表達(dá)于動(dòng)脈粥樣硬化中被激活的M1型巨噬細(xì)胞，是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥的新型標(biāo)志物。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Tarkin等[11]對(duì)有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查，同時(shí)測(cè)量被切除斑塊中SSTR2 mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：68Ga-DOTATATE PET/CT的信號(hào)強(qiáng)弱與SSTR2 mRNA水平呈正相關(guān)(r=0.89，P<0.05)；同時(shí)對(duì)42例心血管疾病患者行PET/CT檢查，與[18F]-FDG相比，SSTR2特異性結(jié)合的新型示蹤劑——68Ga-DOTATATE對(duì)非鈣化斑塊和點(diǎn)狀斑塊等高風(fēng)險(xiǎn)冠狀動(dòng)脈病變具有良好的診斷準(zhǔn)確性(0.86 vs 0.76，P<0.05)。68Ga-DOTATATE可為冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊中炎癥細(xì)胞提供更出色的分子成像，能更好地區(qū)分出低危和高危的冠狀動(dòng)脈病變，將協(xié)助臨床醫(yī)師為高?；颊哚槍?duì)性地定制出個(gè)體化的臨床防治策略。

1.2.3 氟-18-氟化鈉

在分子水平上，氟-18-氟化鈉(Na18F)與血管鈣化的主要成份——羥基磷灰石晶體發(fā)生離子交換，并聚集在鈣化組織中作為冠心病鈣化灶的直觀反應(yīng)。與只有外層羥基磷灰石晶體攝取Na18F且使斑塊穩(wěn)定性加強(qiáng)的宏觀鈣化灶(>50 μm)不同，早期微鈣化灶(<50 μm)具有更大的有效攝取面積且鈣化內(nèi)部對(duì)該顯像劑的攝取不存在阻礙[9]。Irkle等[12]利用電子探針X射線顯微分析也有類似的發(fā)現(xiàn)，微鈣化灶上的氟化物吸附量顯著高于宏觀鈣化(0.59±0.23 vs 0.37±0.15，P<0.02)。早期微鈣化灶會(huì)增加斑塊薄纖維帽表面的機(jī)械應(yīng)力，使其易產(chǎn)生微裂縫而導(dǎo)致斑塊破裂和冠狀動(dòng)脈血栓栓塞。冠狀動(dòng)脈對(duì)Na18F的高攝取提示早期活動(dòng)性微鈣化灶的存在，采用Na18F PET/CT精確且重復(fù)地測(cè)量Na18F活動(dòng)度，有利于不穩(wěn)定斑塊的早期識(shí)別和冠心病危險(xiǎn)分層的完善[13-15]。

Na18F是一種高度特異和敏感的示蹤劑，對(duì)有持續(xù)活性的分子微鈣化具有高度親和力，不被心肌細(xì)胞攝取，背景干擾信號(hào)較小，組織清除更徹底，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)易損斑塊的精準(zhǔn)定位和定性顯著優(yōu)于廣泛使用的[18F]-FDG，將成為冠狀動(dòng)脈分子成像最有前景的放射性示蹤劑[16]。

2 PET/CT對(duì)冠心病不穩(wěn)定斑塊的早期識(shí)別與診斷

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊以薄纖維帽中巨噬細(xì)胞大量浸潤(rùn)、早期微鈣化和大量壞死核心等作為特異性病理特征和易損標(biāo)志[17]。利用相應(yīng)的特定顯像劑可量化巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度、炎性斑塊活動(dòng)性以及定位檢測(cè)微鈣化灶等，這為PET/CT深入探究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊潛在破裂的病理生理機(jī)制提供了研究基礎(chǔ)。

2.1 炎性斑塊

從冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的早期血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷到發(fā)生易損斑塊破裂的繼發(fā)病變，炎癥細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化的每個(gè)階段。其中，巨噬細(xì)胞在增加易損斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮著核心作用[18]。一項(xiàng)對(duì)309例未患有心血管疾病且已接受[18F]-FDG PET/CT檢查的老年人進(jìn)行約4年隨訪的觀察研究顯示，[18F]-FDG高信號(hào)提示存在動(dòng)脈炎癥的受試者更易發(fā)生冠心病等心血管不良事件(P=0.001)[19]。同時(shí)，非侵入性[18F]-FDG PET/CT提供的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)信息便于分析心血管危險(xiǎn)因素和血管壁炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響，隨著新示蹤劑的不斷研發(fā)，將不斷提高PET/CT檢測(cè)斑塊炎癥的敏感能力[20]。

2.2 早期微鈣化灶

早期微鈣化灶是對(duì)血管慢性炎癥反應(yīng)的應(yīng)答改變，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)展的指標(biāo)，是不穩(wěn)定斑塊的病理改變之一[21]。靜態(tài)反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分，雖與MACE和心血管疾病死亡率有一定相關(guān)性，但不能反映早期微鈣化灶活性和斑塊不穩(wěn)定性[22]。大多數(shù)斑塊破裂事件發(fā)生于冠狀動(dòng)脈非阻塞部位，冠狀動(dòng)脈CT造影對(duì)斑塊破裂預(yù)測(cè)性較差[23]。血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層成像盡管具有良好的組織相關(guān)性，可識(shí)別出易損斑塊的薄纖維帽、斑塊侵蝕和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度等組織病理學(xué)特征，但這兩種侵入性檢查定義的不穩(wěn)定斑塊很少引起臨床事件，因此，其臨床檢測(cè)和治療指導(dǎo)存在一定的局限性[3，24]。

易損斑塊破裂的可能性與冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度不成比例，但Na18F作為體內(nèi)不穩(wěn)定斑塊中早期微鈣化灶的標(biāo)志物，其攝取率與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，可為冠心病患者未來發(fā)生致死性或非致死性MACE風(fēng)險(xiǎn)提供強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)[25]。在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，Kwiecinki等[26]對(duì)293例患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者進(jìn)行Na18F PET/CT掃描和42個(gè)月的隨訪觀察，結(jié)果表明，20例致死性或非致死性心肌梗死事件只出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈Na18F攝取量增加或冠狀動(dòng)脈微鈣化活性(coronary microcalcification activity，CMA)>0的203例患者中，余下90例CMA=0的患者無心肌梗死事件發(fā)生，CMA>1.56的患者發(fā)生致死性或非致死性心肌梗死事件的風(fēng)險(xiǎn)升高7倍以上(P=0.003)。此外，一項(xiàng)對(duì)89例健康成年人行Na18F PET/CT檢查的研究表明，冠狀動(dòng)脈Na18F攝入量最高人群的10年心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)是攝入量最低者的2.4倍(8.0% vs 3.3%，P<0.001)[27]。Na18F PET/CT在篩選冠心病易感人群方面顯示出廣闊的前景，為冠心病高危人群早期采取二級(jí)預(yù)防措施提供了更明確的臨床指導(dǎo)。

3 PET/CT對(duì)冠心病存活心肌的及時(shí)檢測(cè)

當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生短暫而嚴(yán)重的缺血缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞出現(xiàn)頓抑，而冬眠心肌是冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)期血流受限或反復(fù)心肌缺血的結(jié)果。心肌頓抑和冬眠心肌收縮能力均下降，但及時(shí)恢復(fù)正常血流灌注后兩種心肌的收縮功能均可逐步恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)心室功能，改善患者預(yù)后，因此，二者都屬于存活心肌[28]。是否存在存活心肌是臨床上決定對(duì)缺血性心力衰竭患者是否行血運(yùn)重建的關(guān)鍵。因此，對(duì)心肌細(xì)胞活性的及時(shí)檢測(cè)至關(guān)重要。

目前，評(píng)估存活心肌的方法有[18F]-FDG PET/CT、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像/心肌灌注顯像(SPECT/MPI)以及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀/磁共振成像(PET/MRI)等多種方法，其中，[18F]-FDG PET/CT是被國際公認(rèn)的檢測(cè)存活心肌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。SPECT/MPI常用于評(píng)估存活心肌，但SPECT/MPI的定量精度受到散射和衰減等物理過程以及空間分辨率、靈敏度和重建方法等成像特征的影響[29]。一項(xiàng)對(duì)比研究結(jié)果表明，PET/CT檢測(cè)缺血性心肌病的敏感度和精度分別為81%和85%，而SPECT為57%和77%，PET/CT對(duì)評(píng)估心肌生存能力具有更高的診斷價(jià)值[30]。PET/MRI也可區(qū)分瘢痕心肌和功能失調(diào)的存活心肌，由于較低的輻射暴露以及對(duì)心臟和呼吸運(yùn)動(dòng)所造成偽影的良好矯正，它被認(rèn)為可替代PET/CT，但這項(xiàng)混合成像技術(shù)的復(fù)雜性和操作難度遠(yuǎn)大于PET/CT，限制了其臨床應(yīng)用[31]。

對(duì)已患有冠心病或高風(fēng)險(xiǎn)患者，使用[18F]-FDG PET/CT檢測(cè)后及時(shí)予以相應(yīng)藥物治療或行血運(yùn)重建，可早期逆轉(zhuǎn)心肌缺血，預(yù)防心肌壞死，以防止瘢痕組織形成并減少心臟功能的喪失。[18F]-FDG PET/CT檢測(cè)評(píng)估存活心肌占左心室比例<7%時(shí)，血運(yùn)重建和藥物治療之間的MACE發(fā)生率和死亡率不具有差異；當(dāng)存活心肌不存在時(shí)，行血管重建術(shù)反而使患者存活率更低[32]。因此，使用[18F]-FDG PET/CT對(duì)存活心肌進(jìn)行準(zhǔn)確的定性和定量分析，是患者擇優(yōu)選擇有利治療方案的關(guān)鍵。

4 小結(jié)與展望

PET/CT顯像技術(shù)可無創(chuàng)性地檢測(cè)高危斑塊和存活心肌，使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的高危病理生理改變得到前瞻性的識(shí)別和早期診斷。由于缺乏在患者治療和療效管理中確切作用的前瞻性試驗(yàn)，該顯像技術(shù)尚未得到廣范使用。筆者深信隨著分子影像學(xué)技術(shù)的不斷開拓發(fā)展及其可靠性的提高，尤其是示蹤劑的改良，PET/CT將從科學(xué)研究工具轉(zhuǎn)變成為完善患者風(fēng)險(xiǎn)分層和指導(dǎo)個(gè)性化治療的臨床工具，使冠心病或具有冠心病高危因素的患者獲得更精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)治療和明顯的預(yù)后改善。