多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療的研究進(jìn)展

劉洋洋，扈有芹，李盼盼

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北 滄州 061000）

0 引言

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是婦科內(nèi)分泌疾病中的常見病種。在育齡期婦女群體中的發(fā)病率約為5%～10%[1]。月經(jīng)不調(diào)、不孕、面部痤瘡、肥胖、體毛的增多為其主要臨床表現(xiàn)。超聲檢查發(fā)現(xiàn)此類患者卵巢有多囊樣改變[2],中醫(yī)文獻(xiàn)缺少關(guān)于該病的確切記載。但其臨床表現(xiàn)與“不孕、月經(jīng)后期、月經(jīng)先后不定期、徵瘕”等疾病類似，故常將其歸類到這幾類疾病的范疇中。PCOS的病因病機(jī)尚不明確，西醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為其主要與基因、環(huán)境因素、精神心理因素有關(guān)，近年有研究指出，慢性非特異性炎癥也是PCOS的發(fā)病的病因之一。中醫(yī)從臟腑出發(fā)認(rèn)識(shí)PCOS，認(rèn)為其病位在腎、脾、肝，和痰濕、瘀血相關(guān)。在囑患者調(diào)整生活習(xí)慣的基礎(chǔ)上，外科手術(shù)、口服藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PCOS的主要手段。而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)豐富，治療方法多樣，不良反應(yīng)小，效果好，在PCOS的治療方面日益發(fā)揮重要作用，并且借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，得到大量的知識(shí)更新以及數(shù)據(jù)的充實(shí)，現(xiàn)將近年來有關(guān)PCOS的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

研讀數(shù)篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家以及近現(xiàn)代名老中醫(yī)大多認(rèn)為PCOS的發(fā)病與腎、脾、肝三臟關(guān)系最為密切。

1.1 腎虛

《傅青主女科》認(rèn)為“經(jīng)水出諸腎”，《素問·上古天真論》有“天癸”說，即當(dāng)女子14歲時(shí)，腎中精氣充盈，催生一種叫天癸的精微物質(zhì)，它能使主胞胎的任脈暢通，沖脈充盛，促進(jìn)月經(jīng)來潮。而PCOS最主要的表現(xiàn)是月經(jīng)后期，月經(jīng)先后不定期，月經(jīng)量少，嚴(yán)重者月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)的不調(diào)的癥狀，都是由于腎的生理功能失常造成的。由于月經(jīng)的失調(diào)，PCOS患者常會(huì)出現(xiàn)不孕的癥狀，而腎藏精主生殖，因此不管是腎陽(yáng)的不足還是腎陰的虧虛，都可能造成月經(jīng)紊亂及不孕的后果。腎虛是PCOS發(fā)生的病理基礎(chǔ)[3]。

1.2 脾虛痰濕

脾是痰濕產(chǎn)生的主要臟器。平時(shí)飲食沒有節(jié)制，喜愛吃生冷油膩，嗜甜喜肉，又愛飲酒之人，既容易困阻脾的陽(yáng)氣，又容易助生濕熱；又因?yàn)楝F(xiàn)代人工作繁忙，久坐不動(dòng)，壓力大，容易產(chǎn)生焦慮、抑郁，思慮過重等負(fù)面情緒，氣機(jī)運(yùn)行就會(huì)出問題，氣能行血，推動(dòng)津液的運(yùn)行輸布，脾胃氣血不行則運(yùn)化失常，津液不能正常輸布轉(zhuǎn)化就停聚于體內(nèi)成濕成痰，最終影響到月經(jīng)和生殖。

1.3 肝郁

肝是五臟中最容易受到情緒影響的臟器。肝主疏泄，肝藏血，對(duì)月經(jīng)具有調(diào)節(jié)的作用。當(dāng)七情郁怒影響到肝時(shí)，肝氣不舒而郁結(jié)于內(nèi)，血液運(yùn)行障礙，月經(jīng)先后不定期；郁久化火，傷及肝陰，肝經(jīng)郁火，日久腎陰也遭到損傷，月經(jīng)乏源，出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，甚至難以懷孕。另外，肝氣調(diào)暢，疏泄功能正常，可直接促進(jìn)女子的行經(jīng)和排卵；肝與腎一泄一藏，藏泄互用，肝的疏泄功能失常，進(jìn)一步影響到腎，也會(huì)造成月經(jīng)的紊亂失常。

1.4 瘀血內(nèi)阻

瘀血作為病理產(chǎn)物，同時(shí)又是致病因素。PCOS的發(fā)病與瘀血也和瘀血有關(guān)。產(chǎn)生瘀血的具體原因很多，但大體可以分為兩類：一是內(nèi)傷雜病導(dǎo)致的，如氣虛無力行血和氣滯血液運(yùn)行障礙；寒邪內(nèi)盛，血液凝滯；熱邪煎耗灼血中之津，都可以導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生，二就是外傷致血離經(jīng)脈。如若瘀血阻滯胞宮，就會(huì)阻礙月經(jīng)的正常排出，出現(xiàn)月經(jīng)后期，甚者閉經(jīng)，形成徵瘕包塊。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為多囊卵巢發(fā)病原因復(fù)雜，但廣大研究者普遍認(rèn)可的因素如下。

2.1 遺傳因素

PCOS與遺傳有關(guān)，具有家族聚集性[4]。以往研究發(fā)現(xiàn)的PCOS的主要遺傳易感基因有：①類固醇合成基因CYP11α；②胰島素基因；③促性腺激素相關(guān)基因；④甾體激素生物合成與代謝相關(guān)基因；⑤其他相關(guān)基因，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路相關(guān)基因、炎癥相關(guān)基因、抵抗素基因和瘦素基因等[5]。PCOS的遺傳特征為顯性遺傳，分別是常染色體和X染色體的顯性遺傳。但研究認(rèn)為PCOS的遺傳模式可能比常染色體為主的遺傳模式更復(fù)雜，這種特征并未發(fā)現(xiàn)有明顯的孟德爾遺傳規(guī)律。PCOS更傾向于性染色體或多基因遺傳模式。所以越來越多的研究者將目光逐漸投向候選基因分析研究和全基因組的廣泛關(guān)聯(lián)研究。

2.2 環(huán)境因素

環(huán)境因素與PCOS的發(fā)病具有一定的相關(guān)性，環(huán)境因素可分為外環(huán)境和內(nèi)環(huán)境，外環(huán)境主要包括生活地區(qū)，飲食結(jié)構(gòu)，生活方式等，都對(duì)PCOS的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生持續(xù)的影響。近年來研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物[6]（主要包括激素、具有激素不良反應(yīng)的藥物、化學(xué)物質(zhì)等）也歸于外環(huán)境內(nèi)，可通過吸入、飲食物的攝入、直接身體接觸及其他方式進(jìn)入人體。通過影響易感基因型、干擾卵巢內(nèi)固醇的生存、影響激素代謝、觸發(fā)炎癥反應(yīng)等機(jī)制來促使PCOS的發(fā)病。內(nèi)環(huán)境主要指母體子宮內(nèi)的環(huán)境，PCOS患者常表現(xiàn)為宮內(nèi)雄激素過高，這是子代患PCOS的潛在因素。宮內(nèi)高雄激素環(huán)境[7]會(huì)影響子代發(fā)病的機(jī)制主要是通過影響胎兒的卵巢內(nèi)固醇產(chǎn)生、胰島素作用有關(guān)的基因，導(dǎo)致胎兒發(fā)生表觀遺傳學(xué)的改變。

2.3 精神心理因素

研究發(fā)現(xiàn)，情緒也會(huì)誘導(dǎo)PCOS的發(fā)病?；颊呓箲]、抑郁的情緒變化通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸，使PCOS患者體內(nèi)的激素水平發(fā)生變化，過量的雄激素產(chǎn)生，高雄激素會(huì)抑制卵巢的正常功能，使小卵泡停止發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡不能形成，卵巢形態(tài)出現(xiàn)多囊樣改變。張紅陽(yáng)等[8]研究發(fā)現(xiàn)焦慮等情緒會(huì)影響PCOS患者激素水平和糖脂的正常代謝。張莉莉[9]等發(fā)現(xiàn)PCOS患者有更嚴(yán)重的焦慮、抑郁情緒，二者互為因果，相互影響，形成惡性循環(huán)。

2.4 其他因素

研究發(fā)現(xiàn)，慢性非特異性炎癥[10]有可能是PCOS的發(fā)病的新因素，慢性非特異性炎癥是一種自身免疫性炎癥，沒有紅、腫、熱、痛等典型炎癥的臨床表現(xiàn)，但炎癥指標(biāo)檢測(cè)會(huì)發(fā)現(xiàn)其升高。CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18都是和 PCOS發(fā)病相關(guān)的性標(biāo)志物。另外，初潮過早，服用某些藥物（如丙戊酸鈉）也被認(rèn)為是PCOS發(fā)病的高危因素[11]。丙戊酸鈉作為抗癲癇藥物，可誘發(fā)高雄激素血癥，升高血清T水平，增加胰島素抵抗，增加PCOS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

3 多囊卵巢綜合征的中醫(yī)藥治療

3.1 多囊卵巢綜合征的臨床研究

3.1.1 辨證論治

門成福[12]教授將PCOS分三型，以四二五合方為主方，腎虛血瘀型加杜仲、三棱、莪術(shù)等補(bǔ)腎破血藥。痰濕阻滯型加蒼術(shù)、半夏、酒大黃等化痰清熱解毒藥。肝郁氣滯型加柴胡、川楝子、牡丹皮以疏肝活血調(diào)經(jīng)。韓延華[13]將PCOS辨證分為肝郁氣滯、肝郁脾虛、腎虛肝郁、肝腎陰虛、腎虛血瘀、脾虛濕盛、脾腎兩虛七個(gè)證型，肝郁型均用百靈調(diào)肝湯加減，后四個(gè)證型分別用加味育陰湯、補(bǔ)腎活血調(diào)沖湯、蒼附導(dǎo)痰湯、金匱腎氣丸。尤昭玲[14]在治療無生育要求的PCOS患者時(shí)將其分為胖瘦兩型治療。

3.1.2 專方驗(yàn)方

門成福[12]教授用四二五合方(方藥組成：熟地黃、仙茅、五味子等）為基本方，根據(jù)證型及兼證的不同，靈活加減用藥。王春霞等[15]治療PCOS不孕癥肝郁氣滯型患者，用百靈調(diào)肝湯加減（方藥組成：柴胡、牛膝、茯苓等）。服藥4個(gè)月經(jīng)周期后，患者中醫(yī)癥候指標(biāo)，妊娠率提高，卵巢體積縮小，子宮內(nèi)膜厚度增加。王勇等[16]發(fā)現(xiàn)在口服西藥的基礎(chǔ)上，服用補(bǔ)腎促排卵湯（方藥組成：雞血藤、丹參、女貞子等）3個(gè)月經(jīng)周期后，PCOS不孕癥患者的排卵率及妊娠率明顯提高。劉玉蘭等[17]治療60例腎虛血瘀型PCOS患者，使用自擬方益腎化瘀方（方藥組成：菟絲子、熟地、山萸肉等)后，患者癥狀及中醫(yī)癥候均得到明顯改善。張梅[18]發(fā)現(xiàn)左歸疏肝湯能顯著改善腎虛肝郁型PCOS患者的血清內(nèi)分泌生殖激素水平、促進(jìn)排卵和優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育，提高最終妊娠。鄭慧穎等[19]發(fā)現(xiàn)痰濕型PCOS患者在使用加味芎歸二陳湯后，體重指數(shù)、IR、腰臀比、血清T水平得到顯著改善。

3.1.3 調(diào)周治療

調(diào)周療法是將月經(jīng)周期劃為不同的時(shí)期和階段分期治療的一種方法。尤昭玲[14]在治療PCOS患者時(shí)，將其分為3期治療，月經(jīng)期用逍遙散加減以疏肝解郁，經(jīng)后期用自擬護(hù)卵湯（方藥組成：生地、熟地、山藥等)滋腎養(yǎng)陰，黃體期用著床煲（方藥組成：黨參、黃芪、白蓮等)滋補(bǔ)氣血。門成福[12]教授以四二五合方為基礎(chǔ)方，分三期對(duì)PCOS患者進(jìn)行周期治療。馬彥超[20]用治療PCOS患者分3期，經(jīng)前期用育腎培元方（藥物組成:淫羊藿、女貞子、巴戟天等）。月經(jīng)期用四物調(diào)沖湯（方藥組成:牛膝、醋香附、川芎等）。經(jīng)后期用多囊方（藥物組成:皂角刺、鱉甲、青皮等）。3個(gè)月經(jīng)周期為一個(gè)療程，1個(gè)療程后。顯著促進(jìn)患者排卵，卵巢功能明顯改善。王芳等[21]治療腎虛血瘀型PCOS患者，在經(jīng)前期和經(jīng)后期予以補(bǔ)腎養(yǎng)精湯（方藥組成：熟地、仙靈脾、益母草等）。經(jīng)間期和行經(jīng)期予以活血湯（方藥組成：熟地、川芎、紅花等）。

3.1.4 針灸療法

針灸在臨床上也常用于PCOS的治療。黃麗[22]隨機(jī)選取60例PCOS患者，其中針刺治療組選取關(guān)元、氣海、歸來（雙）等為主穴，手三針、足三針、涌泉等為配穴。對(duì)照組予以克羅米芬口服。3個(gè)月經(jīng)周期后，發(fā)現(xiàn)針刺組能夠顯著改善PCOS患者的BMI指數(shù)、月經(jīng)狀況及中醫(yī)癥候、能夠有效減少卵泡數(shù)量、促進(jìn)排卵。何淵[23]等治療PCOS患者35例，采用電針聯(lián)合溫針灸的方式，有效33例，無效2例，總有效率94.29%。劉曉青等[24]通過用針刺聯(lián)合溫灸盒灸法，腎虛痰濕型PCOS患者血清相關(guān)性激素T值及雌二醇水平明顯改善，療效優(yōu)于單純針刺。孟延兵[25]等治療脾腎陽(yáng)虛型PCOS患者，針刺中脘、下脘、氣海等腹穴，同時(shí)在神闕穴貼敷中藥，并用艾灸。發(fā)現(xiàn)其可以降低脾腎陽(yáng)虛型PCOS患者的體重指數(shù)、體重腰圍比、黃體生成，改善月經(jīng)狀況，且無不良反應(yīng)。

3.1.5 其他療法

中醫(yī)除了中藥、針灸等常見的治療手段，另有耳穴、穴位埋線等其他治療手段，這些治療方法療效確切，同樣運(yùn)用于PCOS的治療。董娟等[26]發(fā)現(xiàn)穴位埋線能夠顯著降低PCOS患者餐后胰島素水平，改善內(nèi)分泌狀況。陳丹姍等[27]用雷火灸聯(lián)合穴位埋線的治療PCOS患者，總有效率為 73.3%。李妍等[28]內(nèi)分泌、脾、胃、三焦、大腸、饑點(diǎn)和內(nèi)生殖器，對(duì)青春期超重/肥胖PCOS患者進(jìn)行耳穴貼壓，連續(xù)治療3個(gè)月后，患者體質(zhì)量及BMI降低，內(nèi)分泌異常得到改善。

3.2 多囊卵巢綜合征的實(shí)驗(yàn)研究

近年來，中藥復(fù)方、中藥單體、針灸以及其他中醫(yī)治療手段治療PCOS的實(shí)驗(yàn)研究不斷的推進(jìn)，取得了不錯(cuò)的成就?，F(xiàn)根據(jù)不同的治療方法分類，對(duì)其整理如下。

3.2.1 中藥復(fù)方

劉衛(wèi)紅等[29]發(fā)現(xiàn)祛痰化瘀方能夠顯著降低PCOS模型大鼠的血清T、LH、FSH水平及大鼠卵泡模細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá), 恢復(fù)大鼠的情動(dòng)周期，促進(jìn)其包膜增厚及卵巢恢復(fù)正常。金冬梅等[30]發(fā)現(xiàn)加味啟宮丸可降低小鼠體質(zhì)量、血清LH，升高其血清FSH，使肥胖型模型小鼠的卵巢組織形態(tài)得到明顯改善。侯晶艷等[31]觀察發(fā)現(xiàn)加味蔞石湯(方藥組成：石斛、瓜蔞仁、丹參等)可以有效改善腎陰虛P(yáng)COS模型小鼠的血清性激素，使LH、T、FS下降, E2、FSH、ACT升高，同時(shí)使cAMP/cGMP降低，腎陰虛狀況得到改善，卵泡發(fā)育。張偉卿等[32]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方（方藥組成：當(dāng)歸、黃精、川楝子等）能夠調(diào)控PCOS模型大鼠的TGF-β1/Smad信號(hào)通路，通過使TGF-β1、Smad3和Smad4的表達(dá)上調(diào)，Smad7的表達(dá)下調(diào)來達(dá)到促排卵，改善卵巢形態(tài)的目的。劉音吟等[33]發(fā)現(xiàn)泰山磐石散能升高PCOS模型大鼠的血清P, 降低E2/P水平,改善其比例失衡的問題，同時(shí)使子宮內(nèi)膜PR、ICAM-1表達(dá)上調(diào)，改善卵巢功能及子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。

3.2.2 中藥單體

近年來，越來越多的中藥單體被發(fā)現(xiàn)，大量的實(shí)驗(yàn)被用來研究其對(duì)PCOS的作用機(jī)制。最常見的有黃酮類（如菟絲子總黃酮、杜仲總黃酮等）、黃連素（鹽酸小檗堿），張躍輝等[34]研究了黃連素對(duì)痰濕型PCOS模型大鼠的影響及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃連素通過影響大鼠的CYP19a1基因、Glut4基因、CYP17a1基因表達(dá)，改善其生殖障礙問題。茯苓酸（PA）是茯苓的主要成分之一，符賢佩[35]研究發(fā)現(xiàn)茯苓酸可以從三方面對(duì)PCOS產(chǎn)生影響，一是致病機(jī)理，PA可以緩解IR，降低IL-6和TNF-α的水平，抑制炎癥的產(chǎn)生。二是信號(hào)通路，PA對(duì)典型的PCOS的胰島素抵抗通路MAPK、Akt信號(hào)通路有很強(qiáng)的作用。三是基因組學(xué)，CYP17A1、FSHR和HSD11B2是引起PCOS的關(guān)鍵基因，而PA能夠預(yù)測(cè)這些靶點(diǎn)。閆曉麗[36]研究發(fā)現(xiàn)，菟絲子總黃酮對(duì)PCOS發(fā)揮治療作用的機(jī)制有四點(diǎn)，一是通過降低LH、LH/FSH、PRL，升高血清中的FSH、P，降低T，改善T、E2比列失衡等內(nèi)分泌紊亂狀況。二是降低INS、LDL，升高HDL-C，改善代謝問題。三是改善模型大鼠的胰島組織形態(tài)，縮小胰島體積；改善腎上腺組織形態(tài)，減少雄激素分泌。四是下調(diào)下丘腦GnRH、AR和卵巢AR、IGF-1、Bax及TNF-α上調(diào)垂體GnRH-R、AR及卵巢Bcl-2, 達(dá)到調(diào)節(jié)H-P-O軸的作用。雷娜等[37]發(fā)現(xiàn)杜仲總黃酮可以有效降低PCOS模型大鼠血清GnRH、LH、T、PRL、INS、17α-OHP 水平 , 升高其血清 FSH、E2、P 水平。

3.2.3 針灸療法

黃金等[38]選取PCOS模型大鼠的雙側(cè)“三陰交”和“太沖”穴，治療14天后發(fā)現(xiàn)大鼠的血清中的T、LH、AMH水平降低，PI3K和AKT水平升高，卵巢組織形態(tài)發(fā)生改變，卵巢囊性擴(kuò)張情況得到改善，有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育?？锖橛暗萚39]發(fā)現(xiàn)電針可以通過調(diào)節(jié)PCOS模型大鼠的瘦素、脂聯(lián)素以及Nr4a2和Nr4a3來發(fā)揮作用，以達(dá)到影響PCOS患者生殖的目的。徐鴿等[40]發(fā)現(xiàn)電針PCOS模型大鼠的“三陰交”“關(guān)元”“足三里”或同時(shí)電針這三個(gè)穴位都可以改善促性腺激素受體，使生長(zhǎng)期卵泡數(shù)量減少，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，降低大鼠血清LH、LH/FSH，上調(diào)FSH.但不同的穴位作用具有差異性。余小喬等[41]發(fā)現(xiàn)電針能夠增加PCOS模型大鼠卵巢中TSP-1陽(yáng)性表達(dá)，減少促血管生成因子的產(chǎn)生，抑制卵巢間質(zhì)微血管增生，從而改善卵巢組織形態(tài)。尹萍等[42]發(fā)現(xiàn)電針可以降低IR型PCOS模型大鼠的體質(zhì)量和血清T水平，對(duì)IR有一定的作用。

3.2.4 其他療法

陳愷文等[43]發(fā)現(xiàn)穴位埋線通過調(diào)節(jié)PCOS模型大鼠的子宮內(nèi)膜組織中GLUT-4、IRS-2蛋白的表達(dá)，改善大鼠的IR和血清性激素紊亂狀況。林鶯[44]發(fā)現(xiàn)：穴位埋線能夠下調(diào)PCOS-IR模型大鼠卵巢LHR和P450c17αmRNA，上調(diào)miR-125b, 通過使大鼠的ERK1、ERK2表達(dá)降低，改善其MAPK/ERK的異常信號(hào)通路，來改善大鼠內(nèi)分泌紊亂，減輕PCOSIR大鼠的胰島素抵抗，促進(jìn)排卵和優(yōu)勢(shì)卵泡的形成。

4 結(jié)語

多囊卵巢綜合征作為一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，中醫(yī)治療手段多樣，根據(jù)證型辨證治療，中成藥等內(nèi)治法，針刺，灸法，穴位敷貼，耳穴等外治法以及內(nèi)服外治聯(lián)合的治療方案。與西醫(yī)的治療手段相比較，具有安全有效、不良反應(yīng)少、操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)。但中醫(yī)很多治療手段的治療機(jī)制尚不明確，療效差異大等問題，需要我們借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手段對(duì)其不斷進(jìn)行深入研究，以期更好的服務(wù)于臨床，中藥單體的出現(xiàn)就是中醫(yī)藥借助西醫(yī)的手段使兩者實(shí)現(xiàn)共贏的重要體現(xiàn)。并且我們需要認(rèn)識(shí)到，中醫(yī)治療的很多機(jī)制尚不明確，缺少有力的數(shù)據(jù)支持，需要更多的臨床數(shù)據(jù)。