前哨淋巴結(jié)活檢在宮頸癌中應(yīng)用及爭議

黎園，馬利國

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院婦科，廣東 深圳 518000)

0 引言

2018年全球?qū)m頸癌發(fā)患者數(shù)57萬，死亡率31.1萬，發(fā)病率幾死亡率在女性癌癥中排第四，成為影響中年婦女健康的主要問題，尤其是在發(fā)展落后的國家及地區(qū)[1]。根據(jù)FIGO臨床實(shí)踐指南，早期宮頸癌(ⅠA2-ⅡA2)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方案是根治性全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（systematic pelvic lymph node dissection，PLND），部分患者還應(yīng)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。有研究證實(shí)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移其發(fā)生率為10%-30%[2-3]，意味著70%以上無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者經(jīng)歷了不必要的PLND，并且給患者帶來了一定的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，如手術(shù)時(shí)間更長，神經(jīng)、血管或輸尿管損傷，下肢淋巴水腫、淋巴囊腫等。有研究證實(shí)[4]，盆腔淋巴結(jié)陽性患者5年生存率從88%-92%下降至55%-64%。盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[5]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在2018年FIGO指南[6]中被歸為ⅢC期，包括ⅢC1（盆腔淋巴結(jié)）和ⅢC2（主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）分為R（影像學(xué)）和P（病理學(xué)），影像學(xué)和病理學(xué)可對分期進(jìn)行補(bǔ)充。但術(shù)前影像學(xué)評估淋巴價(jià)值有限，不能替代淋巴結(jié)組織學(xué)。馮彪等[7]的研究顯示，CT診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性、敏感性、準(zhǔn)確度分別為71.4%、86.9%、78.9%。一項(xiàng)Meta分析[8]顯示MRI預(yù)測早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性、靈敏性分別是84%、86%。另研究報(bào)道[9-10]，18F-FDG PET/CT對術(shù)前宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的特異性為88.0%、敏感性為77.8%和準(zhǔn)確度為83.7%。各種數(shù)據(jù)均表明PET在評估宮頸癌淋巴結(jié)狀態(tài)方面的臨床價(jià)值高于CT及MRI，但因其成本高，同時(shí)存在一定的假陽性及假陰性率，限制了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。因此研究者們積極尋找一種降低相關(guān)并發(fā)癥但又不降低甚至更精確的評估淋巴結(jié)的方法，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）就是基于這個(gè)目的。前哨淋巴結(jié)是指腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站，能代表局部和區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)，SLNB的目的是在保留剩余淋巴結(jié)的同時(shí)行選擇性活檢。ESGO[11]及NCCN[12]指南均指出早期宮頸癌可進(jìn)行SLNB，后者甚至接受SLNB作為IA期宮頸癌的首選方法，且不進(jìn)行PLND。越來越多文獻(xiàn)報(bào)道SLNB有高的檢測率和敏感度，表明其可行并推薦SLN未來可替代PLND，但既往無僅進(jìn)行SLNB作為評估腫瘤安全性的研究，且該技術(shù)許多方面目前在國內(nèi)外尚未標(biāo)準(zhǔn)化，SLNB單獨(dú)在宮頸癌中使用時(shí)機(jī)尚未成熟。目前歐洲有兩項(xiàng)（SENTIX; SENTICOL）正在進(jìn)行的僅做SLNB的前瞻性研究。

1 適應(yīng)證

從2014年起NCCN即推薦在宮頸癌ⅠA1期伴淋巴脈管 間 隙 浸 潤（ LVSI，lymphovascular space invasion）、Ⅰ A2期、ⅠB1期和ⅠB2 期患者中行SLNB，并且認(rèn)為腫瘤直徑＜2cm檢測率和敏感度較高。歐洲婦科腫瘤指南認(rèn)為早期患者SLNB聯(lián)合PLND優(yōu)于單獨(dú)的PLND。2018年FIGO[6]認(rèn)為在早期宮頸癌患者中，SLN有一定意義，但同時(shí)提出如存在 LVSI，建議直接行盆腔淋巴結(jié)清掃。宮頸癌ⅠA期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后往往較好，行PLND的目的是為了手術(shù)分期，明確是否需要進(jìn)步步補(bǔ)充治療，而不是真正的切除淋巴結(jié)，可在規(guī)范化的SLNB方法統(tǒng)一后積極實(shí)施。

2 示蹤劑和方法

2.1 目前常用的示蹤劑有3種

（1）藍(lán)染料：最早的宮頸癌SLNB技術(shù)僅使用藍(lán)染料（如異硫藍(lán)、亞甲藍(lán)、專利藍(lán)）[13]；（2）放射性物質(zhì)：锝 99最常用；（3）熒光試劑：吲哚箐綠（ICG）。

2.2 所有示蹤劑最常使用的2種注射方法

（1）宮頸黏膜下層四個(gè)象限注射；（2）宮頸3、9點(diǎn)鐘方向深淺聯(lián)合注射。

锝99和染色劑聯(lián)合示蹤是NCCN指南推薦的雙側(cè)顯影率及敏感度最高的方法。RUSCITO[14]等一項(xiàng)Meta分析表明在宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌中，ICG與藍(lán)染料和锝99聯(lián)合示蹤總檢出率和雙側(cè)檢出率無差異。JEWELL[15]等報(bào)道的227例使用ICG，總體及雙側(cè)檢出率分別為95%、79%。BUDA[16]等發(fā)布的從歐洲獲得的使用ICG及聯(lián)合示蹤的144例患者數(shù)據(jù)，前者總檢出率為100%，后者總檢出率為96%，雙側(cè)檢出率分別為98.5%、76.3%。同時(shí)還表明在腫瘤直徑＜2cm時(shí)兩者檢出率無差異，但在腫瘤直徑≥2cm時(shí)，ICG檢出率優(yōu)于聯(lián)合。綜上所述，熒光劑作為示蹤劑有好的應(yīng)用前景。

3 未解決的問題

盡管SLNB有很大的診斷優(yōu)勢，但許多方面還沒有足夠的標(biāo)準(zhǔn)化，而且還不能推薦在早期宮頸癌患者中單獨(dú)使用。主要爭議如下。

術(shù)中冰凍切片廣泛用于評估SLN，但研究表明其評估SLN狀態(tài)敏感度有限，尤其是在發(fā)現(xiàn)腫瘤微轉(zhuǎn) 移（micrometastases，MIC） 及 直 徑 較 小 的 宏 觀 轉(zhuǎn)移（macrometastasis，MAC）時(shí)。病理超分期指進(jìn)行連續(xù)切片和免疫組化檢查，是SLN至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。病理超分期能發(fā)現(xiàn)直徑＜2mm的轉(zhuǎn)移灶。2017年[17]研究表明SLNB評估盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)比PLND更準(zhǔn)確，這是對SLN進(jìn)行病理超分期的結(jié)果。在已有最大的回顧性研究中[18]，645例患者中使用病理超分期對SLN以外的PLN檢測，23例（3.6%）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，在SLN中僅發(fā)現(xiàn)了MIC及ITC（isolated tumour cells，ITCs），這些沒有被判斷為假陰性，就是因?yàn)槭褂昧瞬±沓制?。如果不進(jìn)行病理超分期，并假設(shè)常規(guī)病理能發(fā)現(xiàn)所有MAC，但未發(fā)現(xiàn)MIC及ITCs，敏感度下降至80%；常規(guī)SLNB漏診率6.4%，這些患者不會(huì)接受輔助放化療，使得單獨(dú)使用SLNB不可靠且不安全。盡管大量證據(jù)均表明病理超分期的重要性，但目前臨床中使用很少，因?yàn)槟壳皣鴥?nèi)外尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方法，并且需耗費(fèi)大量時(shí)間及資金。

MIC及ITC對宮頸癌患者整體預(yù)后的意義尚不明確。CIBULA[19]等研究中，SLNB之后再進(jìn)行PLND，對所有SLN使用病理超分期，得出MAC及MIC患者總體生存率顯著下降，而ITC無影響，認(rèn)為MIC是總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR6.86，P=0.002）。巴西一項(xiàng)回顧性研究[20]證明MIC是腫瘤復(fù)發(fā)的重要預(yù)后因素（OR11.73，P=0.017），這些患者應(yīng)該接受輔助放化療。而WALDSCHMIDT等[21]認(rèn)為MIC不作為影響預(yù)后的不良因素。SENTICOL1[22]和2[23]研究中表明，低體積轉(zhuǎn)移（MIC和ITC）不影響患者生存期。目前此類研究均是回顧性的，即對陰性的PLN進(jìn)行二次病理超分期檢測。

SLNB與PLND治療價(jià)值對比無前瞻性相關(guān)研究。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）在2020年對上述SENTICOL研究進(jìn)行分析[24]，比較256例SLN陰性患者雙側(cè)SLNB和PLND預(yù)后結(jié)果，中位隨訪時(shí)間47個(gè)月，兩者無進(jìn)展生存期無顯著差異。因此，有理由認(rèn)同在使用標(biāo)準(zhǔn)的病理超分期進(jìn)行SLNB活檢的前提條件下，雙側(cè)SLNB有機(jī)會(huì)完全取代PLND。正在進(jìn)行的兩項(xiàng)前瞻性研究有望比較兩種方法的預(yù)后，預(yù)計(jì)在5年內(nèi)有結(jié)果。

由于宮頸是中線結(jié)構(gòu)，且特殊的解剖位置，當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)了不同的宮頸癌淋巴結(jié)引流途徑，原因尚無法解釋，可能與解剖變異、腫瘤大小、示蹤劑選擇、注射方法等有關(guān)。因此SLN能完全預(yù)測其他盆腔淋巴結(jié)的狀態(tài)嗎？在非SLN（盆腔其他淋巴結(jié)）中MIC存在的可能性未知，因?yàn)楫?dāng)前大多數(shù)研究中SLNB在PLND之前進(jìn)行，且僅SLNB使用病理超分期方法，在比較SLN和非SLN時(shí)病理方法不同，盡管SLNB都用病理超分期，但不同研究的方法也不相同。如前所述，目前國內(nèi)外無統(tǒng)一的病理超分期方法。目前僅有5項(xiàng)研究對SLN和非SLN均使用病理超分期，2016年最新一項(xiàng)研究中[25]沒有發(fā)現(xiàn)假陰性，但最早的2004年一項(xiàng)研究中[26]，26例患者中有3例假陰性，說明陰性SLN預(yù)測PLN狀態(tài)準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。可以明確的是，當(dāng)對PLN進(jìn)行病理超分期時(shí)，SLN的MIC與PLN的MAC及MIC有關(guān)。

4 結(jié)語

SLNB是一種通過檢查SLN判斷腫瘤是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)方法，與傳統(tǒng)PLND相比具有并發(fā)癥少、敏感度高等優(yōu)勢。對臨床醫(yī)生來說，單獨(dú)實(shí)施該技術(shù)尚有很多待解決的問題，未來的研究及指南必須致力于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范方法，宮頸癌的診療規(guī)范在不久的將來會(huì)發(fā)生很大變化。