前列腺癌的早期篩查研究進(jìn)展

高寒，閆九松，徐光勇

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400000 ）

0 引言

前列腺癌在每年中國(guó)老年男性中發(fā)病率較高，2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析報(bào)告結(jié)果顯示[1]，前列腺癌的發(fā)病率位于中國(guó)男性第6位。前列腺癌的早期診斷關(guān)系到疾病的預(yù)后，所以前列腺癌的早期篩查得到了越來越多的探索與開發(fā)。在中國(guó)，前列腺癌的早期診斷篩查主要還是依靠經(jīng)肛門前列腺指檢以及檢查血清中前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）檢測(cè)可疑病例。前列腺活檢依舊是現(xiàn)在診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，通過前列腺影像檢查定位可疑病灶進(jìn)行前列腺穿刺活檢。前列腺可疑病灶的穿刺活檢目前主要有超聲引導(dǎo)下的系統(tǒng)穿刺及磁共振引導(dǎo)下的靶向穿刺。雖然目前前列腺穿刺活檢有多種不同方式，但前列腺穿刺活檢終究是一種侵入性操作，且臨床上為了避免前列腺癌的漏診，出現(xiàn)了許多不必要的穿刺，浪費(fèi)了寶貴的醫(yī)療資源，同時(shí)前列腺穿刺可能引起一些如尿潴留，血尿，感染和疼痛等并發(fā)癥[3]。因此越來越多的資源會(huì)投入到前列腺癌早期無創(chuàng)篩查的研究中。故本文將回顧國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)從三方面敘述前列腺癌的早期篩查，主要包括血液篩查、尿液篩查及影像學(xué)篩查進(jìn)行綜述。

1 血液篩查

1.1 前列腺特異性抗原（PSA）及其衍生物

PSA是目前使用最廣泛的前列腺癌篩查工具[4]。正常的前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)周圍存在著一種血-上皮屏障，避免了前列腺上皮產(chǎn)生的PSA直接進(jìn)入血液之中，從而維持了血液中PSA的低濃度，當(dāng)前列腺發(fā)生增生、炎癥、癌變等會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生破壞，使得血液中的可測(cè)量PSA水平增加。因此，PSA并不能夠成為前列腺癌的特異性指標(biāo)。但PSA的出現(xiàn)，使前列腺癌的死亡率得到了明顯的下降，極大地推動(dòng)了前列腺癌的早期篩查[5]。目前，PSA衍生物主要包括血清PSA前體（pro-PSA）、p2PSA、fPSA、cPSA等。隨著PSA及其衍生物發(fā)展而成的前列腺健康指數(shù)（PHI），4K評(píng)分（4KScore）等綜合評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，也大大提高前列腺癌的檢出率。

PSA比值（%fPSA）是指血清游離PSA（Free PSA, fPSA）與總PSA（Total PSA, tPSA）的比值。在正常細(xì)胞中，分泌型上皮細(xì)胞分泌PSA前體（proPSA），該前體在激肽釋放酶-2（human kallikrein 2, hK2）的作用下，裂解成為有活性的PSA，一部分被釋放到血液中與α1-抗糜蛋白酶（alpha1-antichymotrypsin: ACT，結(jié)合物為PSA-ACT或者cPSA）和α-2巨球蛋白（結(jié)合物為AMG-PSA，不能檢測(cè)，因其抗原決定簇被掩蔽）結(jié)合。另一部分被部分水解成為失活的PSA，釋放到血清中成為fPSA。cPSA和fPSA合稱為總PSA。fPSA濃度與PCa的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)研究表明[6]，f/t PSA的最佳切點(diǎn)值為0.16，在血清tPSA處于10-100ug/L時(shí)，f/t PSA診斷效能顯著提高，從而降低不必要的前列腺穿刺。但是，由于fPSA相對(duì)不穩(wěn)定，fPSA的百分比顯示出較大的分析變異性[7]。有研究表明[8]，cPSA對(duì)于前列腺癌的鑒別相比fPSA有明顯優(yōu)勢(shì)，這是因?yàn)閏PSA在前列腺癌中有明顯升高，且受前列腺按摩等前列腺操作的影響較小。

PSA密度（PSA density, PSAD）是指tPSA與前列腺體積的比值。因前列腺增生患者也可有血清PSA升高，用PSAD可有助于灰區(qū)前列腺癌的診斷[9]。PSAD值越高，前列腺癌的可能性越大，目前廣泛認(rèn)為PSAD最佳切點(diǎn)值為0.15 ng/mL/cc[10]。Feng等研究報(bào)道[11]，PSAD檢測(cè)對(duì)前列腺癌的敏感性為73%，特異性為64%?，F(xiàn)越來越多報(bào)道不建議將PSAD作為前列腺癌篩查的單獨(dú)指標(biāo)，需要與其他篩查方法聯(lián)合進(jìn)行綜合評(píng)估[12]。

PSA速率（PSA Velocity, PSAV）是指在單位時(shí)間內(nèi)PSA的增長(zhǎng)值，通常使用2年內(nèi)至少3次血清PSA變化用于計(jì)算PSA值得年增加值。Loeb等研究報(bào)道[13]，PSA持續(xù)升高表明前列腺癌，尤其是高級(jí)別前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。他們將PSAV風(fēng)險(xiǎn)計(jì)數(shù)確定為PSAV測(cè)量次數(shù)＞0.4 ng/mL /年，與風(fēng)險(xiǎn)計(jì)數(shù)＜= 1的男性相比，兩次PSAV測(cè)量值＞0.4 ng/mL /年的男性（風(fēng)險(xiǎn)計(jì)數(shù)2）的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了8倍。因此PSAV風(fēng)險(xiǎn)計(jì)數(shù)可能有助于減少不必要的活檢和診斷前列腺癌。雖然使用PSAV可以增強(qiáng)前列腺癌篩查的特異性和敏感性[14]，但其時(shí)間跨度大，仍不建議作為前列腺癌篩查的單獨(dú)指標(biāo)。

1.2 4K評(píng)分（4Kscore）

4Kscore測(cè)試是將血液中的tPSA、fPSA、完整PSA（intact PSA, iPSA）和hK2四種不同標(biāo)志物的測(cè)試結(jié)果與患者年齡、直腸指檢結(jié)果（結(jié)節(jié)與無結(jié)節(jié)）和先前活檢結(jié)果（是或否）的臨床信息結(jié)合起來的一種算法，該算法是計(jì)算單個(gè)患者患高級(jí)別前列腺癌（定義為格里森評(píng)分≥7）的風(fēng)險(xiǎn)百分比。目前部分學(xué)者認(rèn)為用于區(qū)分是否患有高級(jí)別前列腺癌的患者的4Kscore閾值是可變的[15]，有研究建議將4Kscore的臨床決策的臨界點(diǎn)定位7%[16]，這需要更大的樣本量去深入研究。但4k score能夠提高前列腺癌篩查的準(zhǔn)確性，減少不必要的前列腺活檢得到了廣泛認(rèn)可。

1.3 前列腺健康指數(shù)（prostate health index, PHI）

前列腺健康指數(shù)計(jì)算公式為 phi =（p2PSA/fPSA ) *√PSA ）。其中p2PSA是pro-PSA的同工型，正常情況下pro-PSA在hK2的催化裂解下成為具有活性的PSA。在癌變的上皮細(xì)胞中，還會(huì)存在另外兩種催化裂解，切割余下的兩個(gè)多余殘基成為p2PSA。目前有研究證明它是檢測(cè)前列腺癌的最佳生物標(biāo)志物，尤其是患者PSA 處于灰區(qū)時(shí)（4-10ng/mL）。p2PSA/fPSA（%p2PSA）及PHI相比血清PSA檢測(cè)對(duì)前列腺癌篩查有更好的效能[17]。據(jù)研究報(bào)道證明[18]，當(dāng)PHI的切點(diǎn)值設(shè)定在24時(shí)，它對(duì)侵襲性PCa具有 95%的敏感性，有效地避免了不必要的穿刺活檢。另一項(xiàng)研究顯示[19]，前列腺癌患者的p2PSA/fPSA和PHI值顯著高于正常人群。

1.4 斯德哥爾摩3模型（The Stockholm 3 model, STHLM3）

STHLM3模 型 是Henrik Gr nberg發(fā) 表 在《Lancet Oncol》的前瞻性研究[20]，此模型納入了包括PSA、fPSA、iPSA、hK2、β-微精液蛋白基因（MSMB）、巨噬細(xì)胞抑制因子-1（MIC1）血漿蛋白生物標(biāo)志物，232-單核苷酸多態(tài)（232 SNP）和臨床變量（年齡、病史、家族史、前列腺穿刺史、前列腺檢查）。通過一定的算法來進(jìn)行前列腺癌預(yù)測(cè)，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，STHLM3模型比單純PSA篩查能更好地檢測(cè)出高級(jí)別（Gleason評(píng)分≥7分）前列腺癌。在50-69歲的患者，與單純PSA篩查相比，STHLM3模型檢測(cè)可以將活檢總數(shù)降低32%，可將良性活檢數(shù)降低44%。

2 尿液篩查

2.1 尿 PSA（uPSA）

血清cPSA由于其分子量較大，無法經(jīng)腎小球過濾，從而由肝臟代謝。但fPSA分子量小，可通過腎小球代謝，故可測(cè)定尿液中的PSA濃度進(jìn)行前列腺癌篩查。在早期的研究顯示[21]，相比單獨(dú)使用尿PSA或血清PSA篩查前列腺癌，血清/尿PSA具有更高的特異性。另一項(xiàng)研究表明[22]，當(dāng) tPSA為2.5-10.0 ng/mL時(shí)，uPSA/tPSA越低，前列腺癌可能性越大，當(dāng) uPSA＞150ng/mL時(shí)，前列腺癌可能性越小。目前臨床上少有單獨(dú)使用uPSA進(jìn)行前列腺癌篩查。

2.2 PCA3試驗(yàn)

PCA3是一種非編碼信使核糖核酸（mRNA）片段。在進(jìn)行PCA3尿樣采集前，需進(jìn)行經(jīng)直腸前列腺按摩，這樣能夠使細(xì)胞剝落到尿液中。已顯示在大于 90%的前列腺癌患者中升高，但在正常前列腺或良性前列腺增生患者中并未顯著升高[23]。目前PCA3尿液水平已成功用作PCa診斷生物標(biāo)志物，在Deras等人的研究顯示，PCA3不受年齡，前列腺體積或其他前列腺操作的影響[24]。目前可以確定血清PSA水平受到前列腺增生，年齡，前列腺操作及藥物5α-還原酶抑制劑等的影響，而初步數(shù)據(jù)表明PCA3可能不受這些因素的影響。故PCA3具有比較好的前景，但仍需更多的研究去支持此結(jié)論。

3 影像學(xué)篩查

3.1 經(jīng)直腸超聲檢查（Transrectal Ultrasound, TRUS）

TRUS因其便捷、快速、費(fèi)用較低等優(yōu)點(diǎn)被認(rèn)為是前列腺癌篩查的首選影像學(xué)檢查。有研究報(bào)道顯示，TRUS在診斷前列腺癌上有著不錯(cuò)的準(zhǔn)確性[25]，但相較于磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI），其篩查效能表現(xiàn)出了不足。經(jīng)改良后的經(jīng)直腸實(shí)時(shí)應(yīng)變彈性成像（real- time strain elastography,RTE）對(duì)診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性有所提高，根據(jù)研究顯示[26]，RTE的敏感性和特異性分別為89.29%和56.25%，對(duì)于高級(jí)別前列腺癌，采用RTE的癌癥檢出率更高。盡管RTE特異性較差，但RTE可以作為TRUS的有效輔助，用于指導(dǎo)活檢和提高前列腺癌的檢出率。目前，TRUS作用不僅僅局限于診斷，它被廣泛運(yùn)用于多核心前列腺穿刺活檢以及前列腺M(fèi)RITRUS融合活檢，其臨床價(jià)值被得到廣泛認(rèn)可。

3.2 多參數(shù)磁共振（Multiparameter Magnetic Resonance Imaging, mpMRI）

多參數(shù)MRI是一種將解剖學(xué)MR成像與多個(gè)具有功能性MRI序列相組合，它已成為檢測(cè)和分期前列腺癌的通用工具。多參數(shù)MRI早前的作用僅限于前列腺癌不同時(shí)期的分期，但由于先進(jìn)的成像技術(shù)，其作用已擴(kuò)展到臨床實(shí)踐的各個(gè)階段，包括腫瘤檢測(cè)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)期間的疾病監(jiān)測(cè)和患者隨訪的連續(xù)成像[27]。同時(shí)，隨著數(shù)據(jù)生成速度的增長(zhǎng)和成像數(shù)據(jù)量的增加，迫切需要將計(jì)算機(jī)化方法用于處理mpMRI數(shù)據(jù)并提取有用的信息。因此，使用放射學(xué)對(duì)成像數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析已成為一種新興的范例。隨著2014年北美放射學(xué)年會(huì)上發(fā)布的第二版PI-RADS (PI-RADS V2)，使得前列腺M(fèi)RI成像得到了標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的采集，解釋，報(bào)告以及最終性能[28]。通過高分辨核磁上的T2WI、DWI、ADC及DCE圖像，將前列腺病灶進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分。由于PI-RADS v2具有明確的前列腺活檢參考標(biāo)準(zhǔn)，這使得在使用PI-RADS進(jìn)行前列腺癌的預(yù)測(cè)評(píng)估中，不同的放射線醫(yī)師之間具有良好的前列腺M(fèi)RI解釋重現(xiàn)性[29]。隨著更多大數(shù)據(jù)的研究，前列腺M(fèi)RI將會(huì)在臨床上發(fā)揮更大的作用。

3.3 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/電子計(jì)算機(jī)X線斷層掃描技術(shù)(positron emission tomography/Computed Tomography, PET/CT)

前列腺癌最常見與骨骼及淋巴轉(zhuǎn)移。研究表明[30]，有超過80%的晚期前列腺癌患者有骨轉(zhuǎn)移，而評(píng)估前列腺癌是否存在骨轉(zhuǎn)移的方法是使用99mTc亞甲基二磷酸鹽(MDP)骨顯像，通常稱之為核醫(yī)學(xué)全身骨掃描。隨著前列腺特異性膜抗原（PSMA）發(fā)現(xiàn)在前列腺癌組織中高表達(dá)，它被研究用于對(duì)前列腺癌的前列腺跨膜上皮抗原（STEAP）進(jìn)行成像的示蹤劑，作為檢測(cè)前列腺癌的有用分子成像靶標(biāo)。已有研究表明PSMA PET/CT在前列腺癌全程的所有階段均起作用[31]，表現(xiàn)出在前列腺癌診斷方面極大的潛力。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，隨著前列腺癌的患病率在我國(guó)逐年升高，前列腺癌的早期篩查診斷變得越來越迫切。發(fā)展前列腺癌早期篩查診斷有益于患者疾病的早期治療，是降低其病死率的重要手段。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)及科技水平的不斷進(jìn)步，前列腺癌的早期篩查也應(yīng)不斷改善，不能僅僅局限于經(jīng)典的血清PSA篩查。我們應(yīng)當(dāng)進(jìn)行更加深入的研究，不斷探索并勇于創(chuàng)新，設(shè)計(jì)出更符合我國(guó)國(guó)情的前列腺癌早期篩查方法，提升我國(guó)前列腺癌篩查的準(zhǔn)確率及改善前列腺穿刺活檢的檢出率，盡可能降低前列腺穿刺活檢的陰性率，減輕患者痛苦的同時(shí)也能避免寶貴的醫(yī)療資源浪費(fèi)，更好造福社會(huì)。