胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征的相關論述

王凈，曾莉，劉小古

（1.貴州中醫(yī)藥大學研究生院，貴州 貴陽 550001；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院婦科，貴州 貴陽 550001）

0 引言

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女中最常見的內(nèi)分泌失調(diào)，影響了19至45歲的中國婦女中的5.6%（Legro等，2013；Li等，2013）。其臨床表現(xiàn)包括慢性無排卵和雄激素過多, 皮膚癥狀包括多毛癥和痤瘡。多囊卵巢綜合征也被認為是一種代謝性疾?。ˋzziz等，2011）。在PCOS病例中，有50%至70%伴隨有胰島素抵抗（鹿特丹ESHRE/ASRM贊助的PCOS共識研討會小組，2004年）。胰島素抵抗是心血管疾病的獨立危險因素，可以進一步發(fā)展為許多代謝異常例如糖尿病、血脂異常、代謝綜合征（MetS）和睡眠呼吸暫停。作為常見的代謝功能障礙之一，在長期PCOS管理的女性中應考慮胰島素抵抗的診斷[1]。

1 胰島素抵抗機制

眾所周知，相當一部分多囊卵巢綜合征婦女有肥胖、血脂異常、胰島素抵抗以及異常葡萄糖穩(wěn)態(tài)（空腹血糖受損、糖耐量受損、2型糖尿?。2-3]。多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的發(fā)病機制包括垂體促性腺激素分泌異常、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）受體過度刺激、17a羥化酶（一種調(diào)節(jié)17-羥基孕酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮的酶）活性過高，以及胰島素樣生長因子活性氧（ROS）的能力增加而結(jié)合蛋白1（IGF-BP1）合成減少[4-6]。在多囊卵巢綜合征中，攝入飽和脂肪能夠產(chǎn)生促進氧化應激和炎癥，因為它能增加外周單核細胞中細胞因子-3（SOCS-3）的表達抑制因子[7-8]。腫瘤壞死因子（TNFα）是一種已知的胰島素抵抗介質(zhì)，脂質(zhì)誘導其循環(huán)水平的增加；ROS生成后TNFα表達的增加上調(diào)了SOCS-3，而SOCS-3又截斷了胰島素信號以促進葡萄糖轉(zhuǎn)運。因此，飽和脂肪攝入引發(fā)的氧化劑促炎狀態(tài)可能是PCOS胰島素抵抗的重要因素[9-10]。

2 胰島素抵抗的衡量指標

胰島素抵抗（IR）是指生理上的異常包括胰島β細胞功能減弱和外周組織對胰島素敏感性降低等現(xiàn)象。1980年，Burghen等人首次提出IR與多囊卵巢綜合征有關，1989年dunaif等人發(fā)現(xiàn)約20%的多囊卵巢綜合征肥胖婦女患有IR[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，在控制年齡、BMI、空腹血糖和胰島素水平時，PCOS受試者的胰島素抵抗強度增加，當與受試者的BMI相匹配時也證實了這一發(fā)現(xiàn)；然而，在瘦弱的受試者中，這種胰島素抵抗的幅度是溫和的，在BMI大于30kg/m2的受試者中，體內(nèi)多余脂肪的量是胰島素抵抗的主要預測因子，如果不考慮高雄激素血癥引起的變化，足以使PCOS受試者發(fā)生代謝異常的風險增加[13]。

目前，有多種方法可用于診斷IR，包括穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）方法、空腹胰島素水平、定量胰島素敏感性檢查指數(shù)和高胰島素血癥正常血糖鉗夾，其中高胰島素正常血糖鉗（HEc）是黃金標準[14-15]，然而，由于手術的高成本和復雜性，其在臨床實踐中的使用受到限制。已經(jīng)證明，空腹胰島素（IR的評估指標）只能應用于非糖尿病組[16]。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)與HEc有良好的關聯(lián)，適用于糖尿病患者和非糖尿病患者。但是，HOMA-IR的值是根據(jù)空腹動態(tài)平衡數(shù)據(jù)計算得出的，它不能真正反映體內(nèi)胰島素的動態(tài)過程[17-18]。目前有許多方法可用于IR的臨床診斷，但對于PCOS患者IR的準確、有效的診斷還沒有一種兼容的方法。HOMA-IR因其簡便性和臨床適用性而被用于評價PCOS患者的IR。然而，HOMA-IR水平在不同人群、不同種族和年齡組的患者之間存在顯著差異。到目前為止，世界上還沒有統(tǒng)一的標準方法來測量HOMA-IR的臨界值。根據(jù)一項中國糖尿病預防合作研究，臨界值為2.69[19]。PCOS中的胰島素抵抗問題看起來很明顯，當從理論概念轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應用時，確實存在很大問題；在應用任何替代胰島素抵抗指數(shù)時必須格外謹慎，必須指出的是，沒有胰島素抵抗指數(shù)的最佳臨界點的普遍共識。首先，任何臨界點都應與特定的研究人群有關，因為已經(jīng)報道了明顯的種族差異[20]。其次，針對特定的方法（例如，HOMA-IR），一些作者使用第90個百分位來定義胰島素抵抗[21-22]，而一些作者則建議使用第75百分位[23-24]，例如，克拉科夫（波蘭）的人口HOMA-IR臨界點可為2.5[25]或2.29[26]，甚至2.1[27]。因此，在沒有明確參考特定研究人群的特征的情況下任意應用預定義的臨界點，并且在缺乏該人群的真實規(guī)范數(shù)據(jù)的情況下，確實存在問題，并且顯然不能被證實具有科學合理性。最近，一些作者提出了在評估胰島素抵抗的替代方法中缺乏標準化參考值[28]。有研究者發(fā)現(xiàn)基于評估口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）期間葡萄糖和胰島素濃度的方法，由空腹血糖和胰島素值得出的HOMA指數(shù)與Belfiore指數(shù)之間的關聯(lián)相對較弱，患有PCOS的女性的胰島素抵抗（Belfiore）指數(shù)表明，胰島素抵抗病例多于HOMA-IR。因此，在PCOS患者中檢測胰島素抵抗與方法高度相關，與胰島素抵抗指數(shù)（IRI）相比，HOMA-IR檢測的病例更為嚴重[29]。廣東省婦女兒童醫(yī)院共招募218例多囊卵巢綜合征患者[30]，其中，84例HOMA-IR≥2.69的患者被納入PCOS-IR組，134名HOMA-IR＜2.69的患者被納入PCOS-NIR組。PCOS-IR組和PCOS-NIR組的BMI、腰圍（WC）和腰臀比（WHR）在統(tǒng)計學上存在顯著差異（P＜0.001）。生化結(jié)果顯示，PCOS-IR組甘油三酯（TG）、膽固醇（TCH）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）和尿酸（UA）水平顯著高于 PCOS-IR組（P＜0.01）。PCOS-IR組 的 3h血 糖（3hBG）水 平 也 較 高（Z=-2.70，P=0.007）。兩組間高密度脂蛋白（HDL）、1-h血糖（1hBG）和2-h血糖（2hBG）水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

最近有研究表明，在中國人群中，腰臀身高比（WHTR）比其他肥胖指數(shù)（包括BMI、腰圍和腰臀比（WHR））更能識別代謝危險因素（Guan等人，2016；Zen等人，2014；Zhou等人，2014）。在研究中，預測PCOS胰島素抵抗的最佳WHTR臨界值為0.49，接近使用WHTR預測腹部肥胖和心血管疾病的其他研究推薦的0.5臨界值（Browning等人，2010；Bacopoulou等人，2015）；然而，Guan等人（2016）建議0.52作為指示代謝危險因素的最佳WHTR截止值。這種差異的一個可能的解釋是受試者的研究人群、年齡或兩者的差異。然而，我們的研究有幾個局限性。首先，這項研究是一個橫斷面調(diào)查，需要進一步的隊列研究；其次，研究人群是從中國的一個中心招募的；因此，多中心研究也是必需的，因此，WHTR是預測胰島素抵抗最準確的人體測量指標?；加蠵COS的女性，建議用WHTR臨界值0.49來評估中國PCOS女性的胰島素抵抗[1]。

3 胰島素抵抗的飲食干預

Yujie Shang等人薈萃分析結(jié)果表明，控制血壓的飲食方法（DASH）飲食可以減輕體重。在改善PCOS中的胰島素敏感性方面更有效，這與之前在一般或2型糖尿患者群中進行的薈萃分析一致[31]。DASH飲食富含水果、蔬菜、全谷類、堅果、豆類、無脂/低脂乳制品，并且飽和脂肪、膽固醇、紅色和加工肉類、精制谷物和甜食含量低。盡管碳水化合物的含量沒有限制，但作為一種低血糖指數(shù)（GI）飲食，DASH飲食仍然有助于提高胰島素敏感性和控制血糖。最近的研究表明，飲食中碳水化合物的類型比比例更重要。據(jù)報道，低胃腸道飲食可提高胰島素敏感性和降低血糖，因為它們可增加飽腹感并減少低血糖癥。DASH飲食模式的食物組合，例如水果，蔬菜，全谷類，堅果和豆類，是膳食纖維和微量營養(yǎng)素的豐富來源。高纖維飲食是IR需求的重要組成部分。多項研究表明，膳食纖維的消耗與空腹胰島素（FINS），HOMA-IR和Matsuda胰島素指數(shù)成反比，并有助于改善胰島素和葡萄糖的響應[32]。最重要的是，由于DASH飲食缺乏熱量限制，營養(yǎng)豐富且飽腹感強，人們易于堅持飲食，因此它可能為患有PCOS的女性提供短期和長期的健康益處[33]。

有研究還發(fā)現(xiàn)限制熱量的飲食可能是減肥的最佳飲食方式，這表明長期減肥、代謝改善可能與飲食中的常量營養(yǎng)成分無關。最新的薈萃分析和臨床試驗還表明，能量限制越大，體重減輕越大，而不論限制來自何處（碳水化合物，蛋白質(zhì)或脂肪）[34]。據(jù)報道，低熱量飲食引起的體重減輕與脂肪量減少和體重得到保持有關；此外，限制卡路里的飲食可能會通過增強胰島素敏感性，改善β細胞功能并降低葡萄糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）的升高水平而積極地控制血糖[35]。有研究表明，PCOS患者的飲食干預有益于IR和體重控制。DASH飲食和限制熱量的飲食可能分別是降低IR和改善體重管理的最佳選擇。此外，其效果與治療過程有關?？傮w而言，飲食是一種有效，可接受和安全的干預措施，為不能耐受由二甲雙胍引起的胃腸道不良反應的患者提供了選擇[36]。

4 胰島素抵抗的治療

PCOS與高胰島素血癥和胰島素抵抗及糖代謝紊亂有關,生活方式管理是一線治療，加入二甲雙胍可改善全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)和預防2型糖尿病，一部分人群對二甲雙胍不敏感，而換用吡格咧酮二甲雙胍[37-39]；PCOS患者的DASH飲食有是降低IR和改善體重管理的最佳選擇[40]。在一項初步研究中顯示，針刺結(jié)合手法和低頻電刺激治療了5周可以改善PCOS患者胰島素抵抗女性的循環(huán)糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估[41]。耳穴穴位指壓（AA）可作為多囊卵巢綜合征婦女胰島素抵抗的替代治療方法，其對生理和心理都有好處。然而，AA對超重/肥胖多囊卵巢綜合征IR的影響尚未得到證實[42]。現(xiàn)代研究表明，中藥中含有多酚、生物堿和多糖等多種成分，可改善轉(zhuǎn)基因疾病并對PCOS產(chǎn)生治療作用。槲皮素是一種多酚，通過抑制肥胖相關細菌（例如Veillo-nella，Erysipelotrichaceae，芽孢桿菌和Eubacterium cylindroides）的生長，從而調(diào)節(jié)高脂飲食誘導的肥胖大鼠的腸道營養(yǎng)不良[43]。

5 總結(jié)

綜上，尋找IR發(fā)生的信號通路及新機制，研究衡量IR的共識指標，探索最佳飲食模式，對PCOS患者IR的評估和治療有極大的臨床應用意義，能對PCOS患者進行更好的個性化管理。