DCE-MRI在乳腺癌生物學因子中的研究進展

符錦琰，陳愛華

（三峽大學人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院放射科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，占所有癌癥的25.1%[1]。目前我國乳腺癌的發(fā)病率也在逐年上升, 近期國內的一篇文獻報道，近十年來我國乳腺癌發(fā)病率上升了30.0%以上[2]。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)階段乳腺癌患者術后復發(fā)率高，五年生存率較低[3]，因此乳腺癌的個性化治療及其預后尤為重要。由于乳腺癌特異性高，目前臨床上主要以雌激素受體( estrogen receptor，ER) 、孕激素受體( progesterone receptor，PR) 、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor-2，HER-2 ) 、Ki-67及P53等生物因子的表達情況為依據(jù)對乳腺癌進行個性化治療及預后評估[4]。隨著對乳腺癌生物學研究的進展，對于這些生物因子的檢測和診斷已經相繼進行，其在精準判斷乳腺癌預后及個性化輔助乳腺癌治療方面已顯示出較大的優(yōu)勢[5]。經研究，磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI）在判斷乳腺良惡性病灶及區(qū)分乳腺癌不同生物學因子受體表達方面，發(fā)揮了重要的作用[6]。據(jù)報道，磁共振成像對乳腺癌診斷的敏感性可高達88%-100%，但特異性差異較大，在69%-96%之間[7]。現(xiàn)將乳腺癌DCEMRI影像特征與其生物因子相關性方面的研究進展進行綜述如下。

1 DCE-MRI

1.1 DCE-MRI概述

DCE-MRI是一種無創(chuàng)功能性成像的檢查方法，可以顯示病灶的血流動力學情況，是一種反應病灶血管微環(huán)境的功能成像新技術，對于腫瘤早期診斷、分期、個性化治療方案的制定及預后均有重大意義，現(xiàn)已成為反映腫瘤生長及預后的主要影像學檢查方式[8,9]。在臨床上，乳腺癌患者行DCE-MRI檢查后，我們可以通過分析病灶的形態(tài)特征、強化方式及血流動力學特征，從而綜合的判斷病變的惡性程度。

1.2 DCE-MRI形態(tài)學特征

乳腺腫塊的DCE-MRI形態(tài)學特征主要分為形態(tài)、邊緣及強化方式這幾個方面。腫塊的形狀分為四種：圓形、卵圓形、分葉狀及不規(guī)則形，其中不規(guī)則形是除了圓形、卵圓形及分葉狀以外所有形態(tài)。腫塊邊緣分為邊緣光整、邊緣不規(guī)則及毛刺征。毛刺征是早期診斷乳腺癌最重要的征象之一，其敏感性約為80%[10]。腫塊的強化方式主要有以下三種：均勻強化、不均勻強化及環(huán)形強化。Matsubayashi[11]等研究表明, 出現(xiàn)環(huán)形強化的病理學基礎是乳腺癌在侵襲的過程中, 隨著腫瘤周圍血管的生成, 在動態(tài)增強過程中對比劑流入腫瘤周圍血管, 可觀察到腫瘤周圍出現(xiàn)環(huán)形強化。有研究表明，乳腺病灶若表現(xiàn)為環(huán)形強化，則提示惡性的可能性大[12]。Tozaki[13]等研究表明，乳腺腫塊最常見的良性征象為邊緣光滑，不均勻強化是乳腺腫塊最常見的惡性征象。因此綜上所述腫塊的環(huán)形強化、不均勻強化特征及毛刺征是早期診斷乳腺癌的關鍵。

1.3 DCE-MRI血流動力學特征

正確的測量、描述病變的血流動力學特征是評價乳腺病灶血管生成的前提。通過獲得DCE-MRI血流動力學特征，可反映對比劑流過乳腺病灶的血流動力學情況。

1.3.1 DCE-MRI信號強度-時間曲線

依據(jù)連續(xù)的觀察對比劑在病灶中的注入前、注入中、注入后的情況，可以繪制出反應乳腺病灶連續(xù)性強化特點的信號強度-時間曲線。DCE-MRI信號強度-時間曲線獲得的關鍵在于選取感興趣區(qū)(ROI)。感興趣區(qū)(ROI)應選取病灶中強化最明顯的區(qū)域，并避開腫瘤壞死及出血的部分，測量病灶主要供血血管的信號強度-時間曲線。根據(jù)病灶信號強度隨時間的變化，Kuhl[14]等將 TIC 分為 3 種類型（Ⅰ流入型、Ⅱ平臺型和Ⅲ流出型），把5%作為臨界值。病灶信號增強百分比大于 5%被歸類為Ⅰ型，若在5%以內的則為 Ⅱ型，小于5%則歸為Ⅲ型。有文獻報道，曲線類型為流出型 TIC的乳腺腫塊絕大多數(shù)為惡性, 其中大多數(shù)又為浸潤性導管癌, 信號強度表現(xiàn)為典型的快進快出特點[15]。而流入型多數(shù)為良性病變，流入型TIC診斷良性病變的特異性達 92.3%?？梢?，乳腺良性病變多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線，而惡性病變多呈Ⅱ、Ⅲ型曲線，以Ⅲ 型為主。

1.3.2 定量參數(shù)

DCE-MRI定量分析的生物學基礎是惡性腫瘤血管豐富、管腔粗大、通透性高，從而腫瘤的血流量也隨之增加。通過信號強度-時間曲線，可計算出合適的動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF），再選取藥代動力學模型與 AIF 結合，從而計算出具有生理學意義的定量參數(shù)。通過這些參數(shù), 可以反應出對比劑流過病變組織時的速率、分布狀況等血流動力情況, 因此定量參數(shù)不僅能夠分析病灶的形態(tài)學改變, 更可以判斷病變周圍的血供情況[16]。常用的定量參數(shù)有容量轉移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外、細胞外容積比 (Ve)等，可以精準地分析對比劑在病灶中的流動速率和病灶周圍血管的結構[17]。經研究，DCE-MRI定量參數(shù)是評估腫瘤預后和周圍血管生成狀況最有價值的參數(shù)[18]。三個定量參數(shù)的關系為Kep=Ktrans/Ve。Ktrans及Kep被認為是最為重要的參數(shù)，分別代表單位時間內每單位體積組織中對比劑從血管進入到血管外細胞外間隙的劑量，單位時間內對比劑又從組織間隙重新進入血管的量。Ktrans反映的是組織內毛細血管通透性、面積及血流灌注量共同作用的結果[17]，Ktrans值越高，則表示病灶的血流灌注量和組織周圍血管通透性、面積越高，因此可以推斷，Ktrans值越高，則表明病灶血管生成越活躍，其惡性程度也越高。

2 生物學因子的臨床意義

(1) ER和PR分別代表雌激素受體和孕激素受體，乳腺癌患者若ER和PR含量高，則對內分泌治療有效，生存率高，預后較好; 而ER和PR含量低者對內分泌治療反應差[19]。(2)乳腺癌中HER-2 過表達，代表腫瘤生長旺盛、侵襲性強、易轉移、生存率低[20]。HER-2的表達狀況還是選擇治療方案的重要指標，臨床上針對HER-2型乳腺癌患者的特異性靶向治療藥是曲妥珠單抗[21]。(3) Ki-67在乳腺癌的發(fā)展中有重要作用，野生型可抑制細胞增殖，若其突變則可能誘發(fā)腫瘤的形成。Ki-67基因的過度表達反映腫瘤細胞增殖旺盛，在乳腺癌的發(fā)生與轉移中具有重要作用[22]。(4) p53基因與乳腺癌的發(fā)生密切相關，若其突變失去了抑制細胞增長的功能并導致對凋亡的抵抗，從而誘導腫瘤的發(fā)生。p53 基因的過度表達患者復發(fā)及預后不良的獨立預測指標[23]。分子生物學標志物的特異性影響癌變組織的病理學表現(xiàn)，而病灶的組織病理學是影像學表現(xiàn)的基礎，因此生物學因子的不同也體現(xiàn)在病灶影像學的差異上[24]。依據(jù)腫瘤影像學的不同表現(xiàn)及定量分析可初步判斷其可能的受體表達，進而指導乳腺癌的臨床診斷、治療及預后評估。

3 乳腺癌DCE-MRI與生物學因子相關性研究進展

3.1 乳腺癌DCE-MRI的形態(tài)學特征與與生物學因子相關性的研究進展

乳腺癌MR平掃特征主要表現(xiàn)為較大直徑、毛刺征及邊緣不規(guī)則，邊緣模糊，部分病灶內部見壞死，腫塊不均勻增強是提示惡性最重要的指標[25]。乳腺癌的生物學因子表達不同其形態(tài)學特征也有所不同[26]： (1) Munzone[27]等研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的直徑越大，其 Ki-67 的陽性表達率則越高，患者的預后越差；Lee[28]等研究發(fā)現(xiàn)，毛刺征是乳腺癌中Ki-67 低表達的最重要預測因子之一；還有研究表明Ki-67 表達與病灶環(huán)形強化方式呈顯著的正相關[29]；安麗華[30]等發(fā)現(xiàn)，當乳腺腫塊的曲線形狀越傾向于Ⅲ型時, 其Ki-67 陽性表達率越高。因此Ki-67表達陽性最容易出現(xiàn)在直接較大、毛刺征、邊緣強化和Ⅲ 型曲線的病灶中。(2) 研究表明，毛刺征與 HER-2陽性表達呈正相關，乳腺癌若出現(xiàn)毛刺征，則HER-2表達多呈現(xiàn)為高水平[30]；早期增強率與HER-2 表達水平為正相關[30]。徐慧[31]等發(fā)現(xiàn)，TIC類型與HER-2 表達水平無明顯的相關性。因此HER-2 表達強的病灶更容易表現(xiàn)為毛刺征、早期強化明顯。(3) Bae[32]等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的圓度與ER、PR表達呈負相關，ER、PR高表達的乳腺腫塊多數(shù)表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則；腫瘤環(huán)形強化與ER陽性呈負相關[33]； Shao[29]等研究得出PR表達較強的乳腺病灶更有可能呈現(xiàn) I 型曲線。

3.2 乳腺癌DCE-MRI的定量參數(shù)

動態(tài)增強參數(shù)的理論基礎為腫瘤的血管生成理論，其主要表現(xiàn)為腫瘤周圍血管的生成。因此，若生物學因子與腫瘤周圍血管的生成有關，將會影響 DCE-MRI 的定量參數(shù)。但Lee[34]等認為定量參數(shù)與腫瘤HER-2表達水平無明顯相關性，其他研究也報道過與上述相同的結果[35]。Kim[35]等人指出，Ki-67表達水平高的乳腺癌患者其Ktrans和Kep值也明顯增高，Koo及Kang也表達相同的觀點[25,36]。Kang[25]等人發(fā)現(xiàn)，ER陰性腫瘤Ktrans高于ER陽性腫瘤。PR陰性腫瘤Kep高于PR陽性腫瘤。p53陽性腫瘤的Ktrans、Kep均高于p53陰性腫瘤。

4 結論

DCE-MRI是一種無創(chuàng)的功能性成像的檢測方法，在乳腺癌的檢查、診斷中起著重要的作用。在臨床乳腺癌個性化治療及預后中，免疫組化各種指標起著越來越重要的作用。通過分析DCE-MRI的形態(tài)學及血流動力學特征與乳腺癌生物學因子的相關性，在臨床上為乳腺癌的個性化治療、預后及療效評估等方面提供輔助價值。