抗血管生成治療影響腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展*

陳煥樑，徐一清，劉勇

201620上海，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 腫瘤放療科

腫瘤的免疫治療是通過恢復(fù)或增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞能力的療法[1]。在過去的十年中，腫瘤的免疫治療已在多種類型的腫瘤中取得突破性進(jìn)展，其中重要的方法是阻斷實(shí)體瘤中過表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)蛋白(稱為免疫檢查點(diǎn)分子)，從而達(dá)到免疫刺激的效果，這種療法叫做免疫檢查點(diǎn)阻斷(immune checkpoint blockades,ICBs)[2]。目前ICBs最常見的臨床代表性藥物為細(xì)胞程序性死亡受體1/細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed cell death-1/programmedcell death ligand-1,PD-1/PD-L1)的單克隆抗體，包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗，均已取得美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批準(zhǔn)[3]。ICBs已在誘導(dǎo)持久反應(yīng)和提高多種腫瘤患者的存活率方面取得成功，包括子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和頭頸癌[4-7]。除了ICBs外，還有主動(dòng)增強(qiáng)宿主免疫效能的方法，如癌癥疫苗、溶瘤病毒療法等，也在腫瘤的治療中取得了一定成效[8]。總體而言，癌癥免疫治療已在多種類型的晚期癌癥中取得了成功，尤其是以免疫檢查點(diǎn)分子為靶點(diǎn)的ICBs，目前有數(shù)百項(xiàng)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)阻滯劑和/或疫苗接種策略的臨床試驗(yàn)[9]在進(jìn)行中。雖然免疫治療已經(jīng)在多種類型的腫瘤中取得了一定成功，使患者的總生存期得到延長(zhǎng)，但免疫治療的應(yīng)答率一直不理想，這可能與腫瘤免疫抑制微環(huán)境相關(guān)[10]。腫瘤血管為腫瘤組織輸送必要的營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，在惡性腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用?？寡苌芍委熌壳爸饕竿ㄟ^血管生成抑制劑阻斷促血管生成因子，靶向抑制腫瘤血管生成的一種治療方法。目前，已經(jīng)鑒定了超過40個(gè)分子在血管募集中起關(guān)鍵作用，但是迄今為止的大多數(shù)研究仍集中在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體[11]。目前應(yīng)用于臨床的抗血管生成藥物主要為VEGF 抗體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抗體和 VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑等。臨床前和臨床研究有大量數(shù)據(jù)支持抗血管生成治療至少可以在短時(shí)間內(nèi)使腫瘤血管正?；?，使腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化，改善效應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤并在一定程度上拮抗免疫抑制信號(hào)，增強(qiáng)腫瘤免疫活性[12-15]。因此抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療作為一種新型聯(lián)合免疫治療策略在提高腫瘤治療水平上具有良好的前景。

1 免疫治療的影響因素

1.1 腫瘤突變負(fù)荷

腫瘤細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性和大量體細(xì)胞突變的特點(diǎn)。這種突變的發(fā)生率在不同類型的惡性腫瘤中差別很大。其中同義突變導(dǎo)致正常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生；而非同義突變則引起異常蛋白質(zhì)的翻譯，這些異常蛋白質(zhì)會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為新抗原[16]。當(dāng)免疫檢查點(diǎn)被抑制時(shí)，表達(dá)異常蛋白質(zhì)的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而引起一系列腫瘤免疫反應(yīng)。有證據(jù)表明，高腫瘤突變負(fù)荷的患者對(duì)抗PD-1/PD-L1藥物的客觀應(yīng)答率明顯高于低腫瘤突變負(fù)荷的患者[17-18]。

1.2 DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)

如果DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)功能失調(diào)，將會(huì)導(dǎo)致大量突變的積累，其中最常見的是被稱為微衛(wèi)星的短重復(fù)DNA序列的擴(kuò)展。這種被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定的狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致大量體細(xì)胞突變的積累。研究表明，在多種類型的腫瘤中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者似乎對(duì)抗PD-1/PD-L1藥物更敏感，具有更良好的臨床療效[19]。

1.3 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞在腫瘤免疫應(yīng)答過程中起重要作用。在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的數(shù)量與預(yù)后密切相關(guān)，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度的升高可以有效改善接受免疫治療患者的預(yù)后[20]。

1.4 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)

在腫瘤中Tregs是免疫效應(yīng)細(xì)胞的有效抑制因子，它們具有下調(diào)腫瘤免疫反應(yīng)的作用。如果Tregs在實(shí)體腫瘤組織中的浸潤顯著增多，則大量的Tregs將有利于腫瘤抗原逃避抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞的識(shí)別，進(jìn)而抑制腫瘤的免疫反應(yīng)，影響腫瘤免疫治療的效果。事實(shí)上，在大多數(shù)人類實(shí)體腫瘤中，腫瘤組織中浸潤的Tregs的數(shù)量與患者的總生存時(shí)間(overall survival,OS)呈負(fù)相關(guān)[21]。

1.5 腫瘤微環(huán)境

免疫抑制微環(huán)境被認(rèn)為是免疫治療應(yīng)答率不高的原因之一。腫瘤微環(huán)境中的乏氧狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致大量促血管生成因子異常積聚，它們可以下調(diào)粘附分子在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，阻礙免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤浸潤。同時(shí)，VEGF可以抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，招募免疫抑制細(xì)胞(如Tregs、MDSCs、M2型TAMs)，并以神經(jīng)毛細(xì)蛋白-1依賴的方式激活免疫性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制[22]；它還可以增加T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)，進(jìn)而減少CD8+T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤。此外，乏氧和酸中毒的微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致免疫抑制細(xì)胞的優(yōu)先招募[23-25]，阻礙抗原提呈細(xì)胞的成熟，使免疫檢查點(diǎn)表達(dá)上調(diào)，使CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒功能下降。

2 抗血管生成治療與免疫治療

腫瘤異常微環(huán)境是由腫瘤血管結(jié)構(gòu)功能障礙造成的。實(shí)體腫瘤血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常，血管雜亂無章，并且存在大量的分支滲漏血管，血管通透性大大增加。這造成了間質(zhì)流體壓力升高以及血液灌注和氧合減少。周細(xì)胞可以協(xié)助維持血管系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和功能，但在腫瘤血管系統(tǒng)中，周細(xì)胞經(jīng)常松散附著甚至缺失[26]。總體而言，腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致以間質(zhì)性高血壓(血管外靜水壓力升高)、乏氧和酸中毒、免疫抑制為特征的異常腫瘤微環(huán)境[27]。在此環(huán)境下，大量積聚的促血管生成因子協(xié)同缺氧和酸中毒，共同誘導(dǎo)了腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成。

2.1 抗血管生成治療

乏氧條件下，腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)上調(diào)，繼而招募大量生長(zhǎng)因子在腫瘤組織中聚集，促血管生成作用占據(jù)優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致大量腫瘤血管生成，為腫瘤組織輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。抗血管生成治療是一種通過拮抗腫瘤中存在的異常血管生長(zhǎng)信號(hào)，使腫瘤血管生成減少，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療方式。抗血管生成治療除了抑制腫瘤血管新生外，還具有血管調(diào)節(jié)作用，即可以使腫瘤組織中存在的結(jié)構(gòu)和功能異常的血管在短時(shí)間內(nèi)接近正常組織中的血管，即腫瘤血管正?；？寡苌芍委熣T導(dǎo)的血管正?；袔讉€(gè)特征：結(jié)構(gòu)正?；?、功能正?；⒋嬖谡；翱诤蛣┝恳蕾囆?。結(jié)構(gòu)上，抗血管生成治療可以使腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，其中腫瘤血管直徑、密度顯著降低[28]。在功能上，隨著周細(xì)胞覆蓋率的上升，血管通透性下降，血管灌注顯著改善，這有利于減輕腫瘤微環(huán)境中存在的低氧血癥和酸中毒。抗血管生成治療促進(jìn)血管正?；罂梢蕴岣咧委熕幬锏倪\(yùn)輸效率、加強(qiáng)氧合從而增大放射治療的療效，還可以緩解甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中存在的免疫抑制，最終達(dá)到改善腫瘤治療療效的效果。

VEGF是血管生成的基礎(chǔ)[29]，抗VEGF抗體、VEGFR酪氨酸激酶抑制劑和抗VEGFR抗體為臨床上經(jīng)常使用的三大類藥物[23, 30]。抗VEGF抗體貝伐珠單抗是首種被批準(zhǔn)用于臨床的抗血管生成藥物，目前被指定用于幾種癌癥類型，與化療藥物聯(lián)合使用可以有效延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以及肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤和宮頸癌患者的OS和無進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)。酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及其下游靶點(diǎn)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，干擾血管營養(yǎng)物質(zhì)和氧的供應(yīng)。在III期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多個(gè)酪氨酸激酶抑制劑可以改善多種腫瘤患者的OS或PFS，比如索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌[31]；舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[32]；阿昔替尼治療晚期腎細(xì)胞癌等[33]。在兩項(xiàng)大型III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(SHARP試驗(yàn)和亞太試驗(yàn))表明，與安慰劑相比，抗VEGFR抗體索拉非尼可為晚期肝癌患者帶來近3個(gè)月的生存獲益，從而在一線治療中獲得FDA批準(zhǔn)。抗VEGFR-2的單克隆抗體雷莫蘆單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用于胃食管交界腺癌或胃腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌時(shí)也可提高OS。目前這些抗血管生成藥物均已被批準(zhǔn)用于實(shí)體腫瘤的治療[34]。然而抗血管生成治療的在多數(shù)類型腫瘤中的使用只能在短期內(nèi)延長(zhǎng)患者的PFS，VEGF抑制劑缺乏持久的抗腫瘤反應(yīng)，這可能歸因于在腫瘤中誘導(dǎo)發(fā)生或預(yù)先存在著代償性促血管生成信號(hào)，減弱甚至消除了抗血管生成藥物的療效，導(dǎo)致抗血管生成治療不能達(dá)到理想的治療效果。

2.2 抗血管生成治療的免疫刺激作用

異常的腫瘤血管導(dǎo)致了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，極大的干擾了免疫治療的效果。而抗血管生成治療阻斷了促血管生成因子的作用，使腫瘤血管正?；?，可以有效改善血流灌注，減輕乏氧和酸中毒，增加腫瘤中浸潤的免疫效應(yīng)細(xì)胞，提高免疫活性。在動(dòng)物腫瘤模型中，雙特異性抗體A2V在雙重阻斷VEGF-ANG2后，腫瘤血管趨于正常化，CD4+和CD8+T細(xì)胞在血管正常化后的腫瘤區(qū)域積聚增加，腫瘤內(nèi)吞噬細(xì)胞的抗原呈遞增強(qiáng)，其抗癌活性得到改善，表現(xiàn)為免疫效應(yīng)細(xì)胞分泌INF-γ增多，CTL的激活增加，同時(shí)髓系室中促腫瘤的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也重新編程為抗腫瘤M1表型[33]。此外，抗血管生成藥物還可以直接或間接減少腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫抑制細(xì)胞數(shù)量。例如，低劑量的抗VEGFR2治療，促進(jìn)了M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1表型的極化[35]。除了使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換外，抗血管生成藥物還可能減少Tregs介導(dǎo)的免疫抑制。目前已發(fā)現(xiàn)Tregs表達(dá)多種VEGF受體，用抗VEGFA的單克隆抗體阻斷VEGF可顯著減少CT26CRC中Tregs的數(shù)量[36]。酪氨酸激酶抑制劑類藥物可以降低腫瘤組織浸潤的T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，減少Tregs和MDSC的數(shù)量。因此，無論是通過更有效地募集并激活效應(yīng)性T細(xì)胞，還是通過使免疫抑制細(xì)胞介導(dǎo)的抑制信號(hào)減少，抗血管生成治療都能促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫效應(yīng)[37]。

2.3 免疫治療對(duì)腫瘤血管的影響

免疫治療除了發(fā)揮自身免疫刺激的作用外，還具有調(diào)節(jié)血管的功能。在免疫缺陷的動(dòng)物腫瘤模型中具有更多的異常和高滲性血管，相比野生型模型表現(xiàn)出低氧表型，有更多的血管滲漏。這可能是由于免疫細(xì)胞具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，在腫瘤血管生成中起著重要作用。M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可能是VEGF的重要來源，嗜酸性粒細(xì)胞分泌的干擾素γ(interferon-gamma，IFN-γ)和腫瘤壞死因子可以使M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而減少VEGF的數(shù)量，促進(jìn)血管正?；痆38]。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞浸潤減少會(huì)引起血管發(fā)生結(jié)構(gòu)功能異?；母淖?，包括周細(xì)胞覆蓋減少，缺氧、通透性增加和凝集素灌注減少[39]。對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞(腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管重構(gòu)過程中整合了來自T細(xì)胞、周細(xì)胞和癌細(xì)胞的信號(hào))進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞缺乏導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄改變，即與血管正常相關(guān)的基因表達(dá)降低，而血管異常相關(guān)的基因表達(dá)升高[40]；此外，CD4+細(xì)胞的缺乏還引起了多個(gè)促血管生成信號(hào)的表達(dá)增加，包括增加VEGFA，降低重組人血管生成素1/2?？偟膩碚f，CD4+T細(xì)胞的缺乏促進(jìn)了腫瘤組織內(nèi)異常血管的生成。因此，我們有理由認(rèn)為CD4+T細(xì)胞參與調(diào)節(jié)腫瘤血管的正?；痆41]。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，CTLA-4和PD-1的ICBs可以使移植了乳腺腫瘤動(dòng)物模型的血管正?；@種血管正?；?yīng)被認(rèn)為歸因于ICBs后CD4+1型T輔助細(xì)胞(T helper type1,TH1)的浸潤增多和其免疫活性的提高。因?yàn)樵诜肿铀缴?，TH1細(xì)胞分泌的IFN-γ可以增加CXCL9，CXCL10和CXCL11的表達(dá)，它們編碼招募TH1細(xì)胞的趨化因子并刺激周細(xì)胞招募[42]，此外IFN-γ還能減少促血管生成因子的表達(dá)[43]。因此，免疫治療有可能促進(jìn)腫瘤血管的正常化，從而改善腫瘤血灌和乏氧情況，提高放療和化療的治療效果。

總之，一方面，抗血管生成治療可以改善效應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤并在一定程度上拮抗免疫抑制信號(hào)，增強(qiáng)腫瘤免疫活性；另一方面，如ICBs這樣的免疫治療可能可以促進(jìn)腫瘤血管正?；?，在發(fā)揮自身免疫激活性的同時(shí)，也通過糾正異常血管的結(jié)構(gòu)和功能達(dá)到改善免疫抑制微環(huán)境的目的[44]。這種免疫治療和血管調(diào)節(jié)之間的相互作用，有助于提高免疫治療的臨床療效[45-46]。

3 抗血管生成治療和免疫治療的臨床聯(lián)合應(yīng)用

抗血管生成治療可以促進(jìn)血管正常化，從而促進(jìn)免疫激活；同時(shí)，抗血管生成藥物本身具有拮抗免疫抑制信號(hào)，促進(jìn)腫瘤免疫反應(yīng)的作用。因此，抗血管生成治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用受到了臨床的關(guān)注。

臨床研究表明抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療的聯(lián)合治療方式在腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌的治療中最為顯著。由于這兩種類型的腫瘤對(duì)傳統(tǒng)化療均不敏感，免疫聯(lián)合抗血管生成治療這種新型的治療方式對(duì)這兩種瘤種的治療來說具有革命性的意義[47-49]。2019年新英格蘭雜志公布了兩個(gè)廣受關(guān)注的臨床研究[50-52]，KEYNOTE-426，為一項(xiàng)開放性三期臨床試驗(yàn)，旨在研究帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼單一療法的療效區(qū)別。經(jīng)過12.8個(gè)月的中位數(shù)隨訪期，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法相比單一療法，在客觀緩解率(objective response rate,ORR)和中位無進(jìn)展生存期(median progress free survival,mPFS)上有明顯的優(yōu)越性。12個(gè)月的隨訪中，聯(lián)合治療組的OS為89%而單一治療組僅為78.3%。Javelin Renal 101為另一相似的隨機(jī)多中心III期臨床試驗(yàn)，886名未接受過治療的晚期RCC患者被分配接受阿維單抗加阿昔替尼的聯(lián)合治療或舒尼替尼單藥治療。研究結(jié)果表明阿維單抗加阿昔替尼組和舒尼替尼組的確診ORR分別為55.2 %和25.5%，這些試驗(yàn)結(jié)果促進(jìn)了FDA批準(zhǔn)同時(shí)也使用了帕博利珠單抗或阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼為晚期腎細(xì)胞癌一線治療方案，鞏固了抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療的治療策略，并改善了晚期腎細(xì)胞癌的治療前景。在肝細(xì)胞癌的治療上，在多中心開放性隨機(jī)三期臨床研究IMbrave150中將501名仍保有肝功能的晚期肝細(xì)胞癌患者按2∶1分為兩組，一組為阿特朱單抗加貝伐單抗的聯(lián)合療法，一組為索菲替尼的單一療法，觀測(cè)終點(diǎn)為OS和PFS[53-54]。這項(xiàng)研究表明，與索拉非尼組相比，聯(lián)合用藥組的中位PFS明顯更長(zhǎng)(6.8個(gè)月vs4.3個(gè)月)，OS也低于聯(lián)合用藥組的13.2個(gè)月。根據(jù)此次試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿特朱單抗加貝伐單抗的聯(lián)合治療策略為前線治療方案，成為了改變臨床實(shí)踐的一種治療選擇。在另一開放性多中心Ⅰb期試驗(yàn)KEYNOTE-524中[55-56]，共入組患者104例，采用侖法替尼和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療方案，雖然缺少對(duì)照組，但是從單臂研究角度看，入組病例已達(dá)到100例以上，具有較強(qiáng)可信性，此外隨著臨床研究時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，患者結(jié)果依然保持良好，代表了治療方案確實(shí)對(duì)部分患者有肯定的療效，2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)上的數(shù)據(jù)顯示ORR為46%，這在所有肝癌治療研究中是最高的腫瘤緩解率。此外目前的OS已達(dá)22個(gè)月。但因?yàn)槭菃伪垩芯?，缺少?duì)照，該治療方案究竟能帶來多大的生存獲益還有待于Ⅲ期研究的證實(shí)。在其他類型的腫瘤中，利用雷莫蘆單抗聯(lián)合派姆單抗治療肺癌也取得了可觀的治療效果，疾病控制率為85%，mPFS為9.7個(gè)月，6個(gè)月的OS高達(dá)84.9%[57]。瑞戈非尼聯(lián)合納武單抗治療晚期胃癌和結(jié)腸癌患者，結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組的ORR為36%，微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌患者的ORR為33%;所有胃癌患者均為微衛(wèi)星穩(wěn)定型，ORR為44%;結(jié)直腸癌組的mPFS為6.3個(gè)月，胃癌組的mPFS為5.8個(gè)月。除此之外免疫聯(lián)合抗血管生成治療在子宮內(nèi)膜癌、食管癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌、骨肉瘤等惡性腫瘤中取得了良好的治療效果。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果都證明將血管調(diào)節(jié)藥物與減輕T細(xì)胞功能阻滯的干預(yù)措施(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)相結(jié)合具有協(xié)同作用[58-59]。

總的來說，抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療的新組合策略控制了大部分腫瘤的惡性進(jìn)展,取得了良好的療效，在腫瘤的治療中具有非常好的應(yīng)用前景。目前，抗血管生成治療與免疫治療的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入第三階段，包括針對(duì)肝細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌[25]等在內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)都在進(jìn)行中。雖然有研究提示效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量、Teff+髓樣炎癥相關(guān)基因的表達(dá)水平以及免疫相關(guān)基因在內(nèi)的26基因譜，在一定程度上和免疫聯(lián)合抗血管生成治療的療效相關(guān)，但尚不能用來作為進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)評(píng)估的有效生物標(biāo)志物[46]。

4 展 望

腫瘤的免疫療法已經(jīng)在多種腫瘤中取得了良好的療效，使患者的總生存期得到延長(zhǎng)[60]。腫瘤微環(huán)境是影響免疫治療的療效的重要因素之一。通過抗血管生成治療的方式調(diào)節(jié)腫瘤血管可以改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增多腫瘤中浸潤的免疫效應(yīng)細(xì)胞，具有免疫刺激作用。同時(shí)，免疫治療也有促進(jìn)腫瘤血管正?；淖饔?，兩種治療的聯(lián)合有望提高腫瘤治療的療效[61]。但是，盡管對(duì)人類腫瘤大型轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)庫的分析支持了腫瘤血管正?；湍[瘤免疫相互調(diào)節(jié)的猜想，但目前的實(shí)驗(yàn)研究多限于乳腺腫瘤和異位結(jié)腸腫瘤模型[29,61]等少數(shù)病種，其詳細(xì)機(jī)制尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。今后，隨著對(duì)免疫治療與抗血管治療相互影響機(jī)制的深入了解，將為進(jìn)一步提高免疫治療療效提供重要的理論參考[62]。

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