口服抗腫瘤藥物在吞咽困難患者中的合理使用*

徐曉菲，張奇兵，周行，肖洪濤，程凱

618000 四川 德陽, 四川省德陽市第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部(徐曉菲、張奇兵)；610041成都, 四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)部(徐曉菲、肖洪濤、程凱) ，整合醫(yī)學(xué)中心(周行)

口服給藥是指藥物經(jīng)口服后被胃腸道吸收入血，通過血液循環(huán)到達(dá)局部或全身組織，達(dá)到治療疾病的目的。其優(yōu)點為方便、無創(chuàng)，相比注射給藥更安全，是臨床優(yōu)先選擇的給藥方法。相比于傳統(tǒng)的靜脈化療，口服抗腫瘤藥物縮短了患者住院時間，提高了腫瘤患者生活質(zhì)量，是現(xiàn)代腫瘤學(xué)中越來越重要的一類藥物。但是，胃癌或食管癌患者以及老年人和兒童容易出現(xiàn)吞咽困難，難以口服片劑和膠囊這些固體形式的藥物[1]，影響治療療效。此時，口服抗腫瘤藥物能否被碾碎，配置成混懸液劑型，以口服或管喂的方式給予患者，就顯得尤為重要。筆者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，將口服抗腫瘤藥物制備成口服混懸液的相關(guān)研究進(jìn)行整理并總結(jié)，為有吞咽困難的腫瘤患者用藥提供參考。

1 常見口服抗腫瘤藥物分類

口服抗腫瘤藥物根據(jù)作用機制主要分為細(xì)胞毒類藥物、靶向藥物、激素類藥物。細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物即傳統(tǒng)的化療藥物，是一類通過影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和(或)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物[2]。靶向藥物是一類具有新作用機制的藥物，主要以腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子等為靶點，通過阻斷失調(diào)的蛋白激酶，特異性抑制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)凋亡，抑制血管生成。此類藥物具有高度特異性，可在體內(nèi)靶向性分布，選擇性殺傷特定細(xì)胞[3]。對于攜帶活化性突變(驅(qū)動基因)的惡性腫瘤來說，單獨使用靶向治療或靶向治療聯(lián)合化療的有效率優(yōu)于化療，且毒性低于單純化療。激素類藥物是調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物，特異性地與激素受體結(jié)合，形成激素受體復(fù)合物，并被活化進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，活化的激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)的特殊受體結(jié)合，與核內(nèi)各種成分發(fā)生作用，經(jīng)過一系列酶反應(yīng)，引起DNA的復(fù)制與細(xì)胞分裂，從而影響了細(xì)胞的生理功能。

2 口服抗腫瘤藥物制備成口服混懸液的相關(guān)研究

2.1 細(xì)胞毒類口服抗腫瘤藥物

2.1.1 白消安 白消安是一種烷化劑，用于慢性粒細(xì)胞白血病的慢性期，也用于造血干細(xì)胞移植前化療預(yù)處理[4]。白消安可以碾碎，與清水混合后以鼻胃管的方式給藥[5]。白消安片劑還可制備成2 mg/mL的混懸液，制備方法是將120片2 mg片劑在研缽中粉碎成細(xì)粉，用少量的糖漿混合成均勻的糊狀物，然后將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到量筒中，用糖漿沖洗研缽和杵，轉(zhuǎn)移到量筒中，使最終體積為120 mL，隨后將量筒中的混懸液轉(zhuǎn)移到琥珀色處方瓶中保存[6]。

2.1.2 卡培他濱 卡培他濱是一種新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶。主要用于治療結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌和胃癌等多種惡性腫瘤[7]?？ㄅ嗨麨I可以采取管喂的方式給藥[8]?？诜褐苽浞椒ㄊ菍?片500 mg卡培他濱片放入約200 mL溫水(50 mL/500 mg片劑)中攪拌約15 min，直至片劑溶解[6]。

2.1.3 苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥用于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和晚期卵巢腺癌?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?0片2 mg片劑粉碎，將細(xì)粉轉(zhuǎn)移到琥珀玻璃瓶中，與30 mL甲基纖維素混合，加入足夠數(shù)量的糖漿，使其最終體積為60 mL，即可制得2 mg/mL的混懸液[9]。

2.1.4 羥基脲 羥基脲主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤等，對鐮狀細(xì)胞病亦有一定療效[10]。口服混懸液制備方法是將20粒500 mg膠囊中的內(nèi)容物倒出，加入50 mL室溫?zé)o菌水，先濃縮至200 mg/mL，攪拌數(shù)小時，然后過濾溶液以除去不溶性輔料，向過濾后的溶液中再加入50 mL調(diào)味糖漿，使最終濃度為100 mg/mL，儲存在琥珀色塑料瓶中[11]。

2.1.5 美法侖 美法侖適用于治療多發(fā)性骨髓瘤[12]及晚期卵巢腺癌。美法侖不推薦碾碎服用，在甲基纖維素和簡單糖漿或野生櫻桃糖漿中制備美法侖時，其分解過快，所以混懸液不適合臨時配制[13]。

2.1.6 巰嘌呤 巰嘌呤適用于絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎，急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病，慢性粒細(xì)胞白血病的急變期[14]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?0片50 mg片劑在研缽中粉碎，將細(xì)粉倒入琥珀玻璃瓶中，加入5 mL無菌水沖洗，搖勻成均勻的糊狀，然后加入10 mL的簡單糖漿或野生櫻桃糖漿，最終制成30 mL的懸浮液，即可制成50 mg/mL的口服混懸液[6]。

2.1.7 替莫唑胺 替莫唑胺為咪唑并四嗪類的烷化劑，廣泛用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療[15]。替莫唑胺10 mg/mL口服液的制備方法是將10粒100 mg膠囊和500 mg聚維酮K-30粉末，加入25 mg無水檸檬酸溶于1.5 mL純凈水中，混合成糊狀，加入50 mL的口服助懸載體(Ora-Plus)，然后轉(zhuǎn)移到琥珀色塑料瓶中，加入足夠的口服糖漿載體(Ora-Sweet)，用少量Ora-Sweet沖洗研缽，重復(fù)沖洗3次，使總體積達(dá)到100 mL，然后轉(zhuǎn)移到塑料琥珀瓶中[16]。

2.1.8 替吉奧 替吉奧由替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀以1∶0.4∶1比例組成[17]，對多種腫瘤均顯示出抗癌活性[18]。對于吞咽困難患者，可以將替吉奧膠囊打開，粉末與水混合后服用[19]。

2.1.9 長春瑞濱 長春瑞濱是一種含吲哚的半合成的長春花生物堿，是一種周期特異性抗癌藥[20],主要用于治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。有文獻(xiàn)報道，在吞咽困難的老年患者中使用長春瑞濱注射劑制備的口服液[21]，考慮生物利用度，口服給藥劑量為靜脈給藥劑量的3倍[22]。

綜上，常見的細(xì)胞毒類口服抗腫瘤藥物中，白消安、卡培他濱、苯丁酸氮芥、羥基脲、巰嘌呤、替莫唑胺、替吉奧、長春瑞濱可制備成混懸液服用，而美法侖則不推薦。

2.2 靶向類口服抗腫瘤藥物

2.2.1 達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼用于治療伊馬替尼獲得的耐藥性和不耐受性的費城染色體陽性白血病[23]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍⑦m量的達(dá)沙替尼加入30 mL的冰鎮(zhèn)100%橙汁或不含防腐劑的蘋果汁中，靜置。5分鐘后，將容器中的內(nèi)容物旋轉(zhuǎn)3秒，每5分鐘重復(fù)一次，直到添加片劑后總時間為20分鐘。攪動容器內(nèi)的內(nèi)容物，然后立即飲用[6]。

2.2.2 厄洛替尼 厄洛替尼用于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[24]。吞咽困難的患者可以將片劑溶于100 mL水中，懸浮液經(jīng)胃管給藥，容器應(yīng)用清水沖洗兩次，并經(jīng)胃管給藥，以確保全量給藥[25]。

2.2.3 吉非替尼 吉非替尼用于一線治療EGFR突變陽性的NSCLC[26]。對于吞咽困難患者，將片劑放在半杯不含碳酸的飲用水中(不能使用其他液體)，不要碾碎。攪拌約10分鐘至片劑分散，然后立即給藥[6]。

2.2.4 伊馬替尼 伊馬替尼可抑制酪氨酸激酶等受體的活性。用于胃腸道間質(zhì)瘤、慢性髓性白血病以及急性淋巴細(xì)胞白血病等的治療[27]。吞咽困難患者可以將片劑在不粉碎的情況下，分散在一杯水或蘋果汁中(100 mg片劑為50 mL，400 mg片劑為200 mL)。攪拌至崩解，立即給藥[6]。

2.2.5 尼洛替尼 尼洛替尼用于慢性髓性白血病[28]，尼洛替尼膠囊打開服用沒有數(shù)據(jù)，但膠囊破裂可能會導(dǎo)致血液中藥物濃度升高，從而增加毒性[6]。所以，不推薦制備成口服混懸液給藥。

2.2.6 培唑帕尼 培唑帕尼用于晚期腎細(xì)胞癌[29]。培唑帕尼造成腹瀉的發(fā)生率高達(dá)66%[30]，不推薦制備成口服混懸液服用，因為片劑碾碎制備成口服混懸液后，使AUC(血漿濃度-時間曲線下面積)和Cmax(最大血漿濃度)分別提高4%和約2倍，并且達(dá)到Cmax的時間減少2小時，增加了吸收速度，導(dǎo)致全身暴露和潛在的毒性增加[6]。

2.2.7 索拉非尼 索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減輕血管生成并抑制腫瘤細(xì)胞增殖。用于治療肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌[1]。索拉非尼口服混懸液制備是將2片200 mg的片劑放入60 mL水中，靜置5分鐘后開始攪拌，直到片劑完全崩解，最后得到6.67 mg/mL的懸浮液，懸浮液10分鐘后即可使用。索拉非尼棕色片劑涂層最初可能會形成一層薄膜，但不會影響給藥濃度[6]。

2.2.8 舒尼替尼 舒尼替尼用于治療胃腸間質(zhì)瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和晚期腎細(xì)胞癌[32]?？诜鞈乙旱闹苽浞椒ㄓ袃煞N，一種方法是將3粒50 mg膠囊與15 mL的V(Ora-Plus)∶V(Ora-Sweet)=1∶1的溶液混合，最終濃度為10 mg/mL，裝在琥珀色塑料瓶中[33]；另一種方法是將膠囊內(nèi)容物(最多750 mg)與75 mL蘋果汁混合[34]。

2.2.9 克唑替尼 克唑替尼膠囊可用于間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[35]。一項針對小兒患者使用克唑替尼安全性和耐受性的臨床試驗提示，克唑替尼可以用口服液的形式給藥，但是鑒于口服液的不可口性，口服液不被推薦[36]。推薦將克唑替尼膠囊內(nèi)容物溶于50℃的溫水制備成克唑替尼懸浮液，通過鼻飼管的方式給藥[37]。

2.2.10 阿來替尼 阿來替尼用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療[38]。有研究報道，對于無法吞咽膠囊的患者，可通過鼻胃管方式給藥[39]。

2.2.11 奧希替尼 奧希替尼用于EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。也用于既往EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療[40]。奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移瘤和軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但是，患有軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的患者主要癥狀包括惡心、嘔吐,通常難以吞咽片劑，此時可以采取鼻飼管方式給予奧希替尼口服混懸液。奧希替尼口服混懸液制備方法，是將80 mg的奧希替尼片劑置于50 mL的無菌55℃熱水中10分鐘后制得[41]，最后得到1.6 mg/mL的懸浮液。

2.2.12 達(dá)拉非尼 達(dá)拉非尼適用于治療BRAFV600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[42]。對于吞咽困難患者，可以將達(dá)拉非尼膠囊打開，粉末溶于15 mL水中，制備成口服混懸液[43]。但這僅僅是個案報道，文中指出，這種吸收方法可能會導(dǎo)致劑量不足，從而可能導(dǎo)致早期治療性逃逸。此外，粒徑或膠囊殼成分可能會影響達(dá)拉非尼的口服生物利用度，并可能影響其他治療方法。所以，對于制備成口服混懸液的給藥方式，需要權(quán)衡利弊再行選擇。

2.2.13 曲美替尼 曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼適用于治療BRAFV600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[44]。對于吞咽困難患者，有個案報道將曲美替尼片劑研碎后，將粉末溶于15 mL水中，制備成口服混懸液給藥[43]。但是需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來確認(rèn)這種治療的安全性和有效性。

2.2.14 維莫非尼 維莫非尼適用于治療BRAFV600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[45]。對于吞咽困難患者，有個案報道將維莫非尼片劑制備成口服混懸液，通過患者的鼻胃管進(jìn)行給藥[43]。維莫非尼口服混懸液制備是在給藥前1小時進(jìn)行，方法是打開1粒膠囊，將內(nèi)容物溶于15 mL水中，除去沉淀物質(zhì)，隨后用30 mL水沖洗試管，保證藥物全量[46]。

2.2.15 塞瑞替尼 塞瑞替尼對ALK的抑制活性最強。適用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[47]。有個案報道，對于吞咽困難患者，通過鼻飼管的方式給予藥物混懸液。藥物混懸液制備方法是將膠囊打開，用生理鹽水溶解[48]。

2.2.16 拉帕替尼 拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體1和人表皮因子受體2，用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[49]。拉帕替尼口服混懸液制備方法是將拉帕替尼片劑壓碎，然后在V(Ora-Plus)∶V(Ora-Sweet)=1∶1的溶液中混合，最后得到50 mg/mL的懸浮液[50]。

綜上，常見的靶向口服抗腫瘤藥物中，可以制備成口服混懸液使用的藥物有達(dá)沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼、阿來替尼、奧希替尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼、維莫非尼、塞瑞替尼、拉帕替尼，不建議制備成口服混懸液使用的藥物有尼洛替尼和培唑帕尼。

2.3 激素類口服抗腫瘤藥物

2.3.1 甲地孕酮 甲地孕酮適用于晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的姑息治療，還可用于改善食欲[51]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?片10 mg的甲地孕酮片劑放入20 mL的水中，攪拌2～5 min直到片劑完全崩解形成細(xì)小的特殊懸浮液[52],最后得到0.5 mg/mL的懸浮液。

2.3.2 他莫昔芬 他莫昔芬用于治療乳腺癌[53]?？诜鞈乙褐苽浞椒ㄊ菍?片10 mg的片劑放入40 mL的水中靜置，隨后攪拌2～5 min，直到片劑完全崩解形成細(xì)小的特殊懸浮液[6]，最后得到0.5 mg/mL的懸浮液。

綜上，口服激素類抗腫瘤藥物中，可以制備成口服混懸液的藥物有甲地孕酮、他莫昔芬。

3 結(jié) 論

目前，口服抗腫瘤藥物以片劑和膠囊劑型為主，缺少口服液體劑型。對于伴有吞咽困難患者，難以口服片劑或膠囊劑型，因此有必要臨時配制口服混懸液。如何規(guī)范地配置口服抗腫瘤藥物混懸液，是保障臨床用藥有效性和安全性的重要環(huán)節(jié)。制備口服液體制劑需要專業(yè)人員進(jìn)行操作，因此，專業(yè)人員制備如何收取費用也是需要考慮的問題。本文對相關(guān)研究進(jìn)行匯總整理，分類梳理了細(xì)胞毒類、靶向類、激素類口服抗腫瘤藥物制備成口服混懸液的方法，為吞咽困難患者臨床用藥提供參考，保障用藥的有效性和安全性。同時也發(fā)現(xiàn)部分口服抗腫瘤藥物如阿法替尼、阿帕替尼、埃克替尼、阿昔替尼、奧拉帕利、依維莫司、依西美坦、阿比特龍、來曲唑、阿那曲唑、托瑞米芬和氟他胺碾碎后制備成口服混懸液缺乏相關(guān)詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，值得相關(guān)研究進(jìn)一步深入探討。

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