重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與磁共振成像在抑郁癥的研究進展

楊克碩，劉肖肖，白巖，王梅云，陳傳亮*

作者單位：1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院河南省人民醫(yī)院影像科，鄭州 450003；2.河南大學(xué)人民醫(yī)院河南省人民醫(yī)院影像科，鄭州 450003

抑郁癥其核心癥狀為情緒低落和快感缺失，常伴有認知功能損傷，嚴(yán)重時可導(dǎo)致自殺，是一種影響超過3 億人的精神疾病，是多年來導(dǎo)致殘疾的主要原因[1]。但是只有約30%的抑郁癥患者能夠通過藥物治療使得相關(guān)癥狀緩解，部分耐藥患者經(jīng)過多次藥物治療效果不佳[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是經(jīng)美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的安全、有效的腦刺激治療方法，可以在一定程度緩解抑郁癥患者(包括耐藥抑郁癥患者)的核心癥狀[3-5]，目前我國藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了部分型號的rTMS 機器被用于治療抑郁癥。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種廣泛用于研究認知形式中的大腦活動的方法，可以提供特定對象的、整個大腦的高分辨率地圖，反映由于任務(wù)要求而產(chǎn)生的代謝活動變化[6]。許多認知形式已經(jīng)適應(yīng)于磁共振成像環(huán)境，使其能夠表現(xiàn)多種認知過程的神經(jīng)活動。rTMS 與fMRI 和神經(jīng)導(dǎo)航等技術(shù)相結(jié)合，不僅可以實現(xiàn)治療靶點的精準(zhǔn)定位，而且還可以準(zhǔn)確地預(yù)測療效，以實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療[7-8]。筆者將對抑郁癥rTMS治療靶點和模式，以及基于磁共振成像的rTMS 療效評估方面的研究進展進行綜述，以便對rTMS 治療改善抑郁癥核心癥狀的腦機制有更加深入的了解，從而更好地指導(dǎo)臨床實踐。

1 抑郁癥的rTMS治療靶點和模式

1.1 rTMS治療靶點

抑郁障礙是一種具有不同臨床特征的異質(zhì)綜合征，會映射到不同的大腦區(qū)域。在抑郁癥患者腦成像中，特定的大腦區(qū)域被證明存在功能異常，比如雙側(cè)扣帶回、楔前葉、背內(nèi)側(cè)前額葉(dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC)及背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)等區(qū)域。

過去20 年的大規(guī)模中心實驗和Meta 分析證實了左側(cè)DLPFC 作為rTMS 治療抑郁癥靶點的有效性和安全性[9-12]。但是由于個體頭顱輪廓以及大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育差異導(dǎo)致DLPFC 的內(nèi)部連通性在個體之間差異很大，所以通常使用的基于頭皮測量“5 cm 法則”或者“Beam F3”定位方法得到的DLPFC 靶點可能沒有功能定義，不是治療所有抑郁癥患者的理想?yún)^(qū)域[13-16]。因此，目前迫切需要一種可以準(zhǔn)確、有效以及個體化地定位治療靶點的方法以提高療效。而且在抑郁癥中“快感缺乏”和“焦慮”都是最常見的癥狀，但他們之間卻有著不同的網(wǎng)絡(luò)連接[17-19]。研究者發(fā)現(xiàn)對以“快感缺乏、悲傷以及自殺傾向”為主要表現(xiàn)的患者進行rTMS 治療時，當(dāng)刺激的部位偏向于DLPFC的前外側(cè)時往往有更好的效果[12,14,18]。而那些以“失眠、性欲下降及易怒”為主要表現(xiàn)的患者在DLPFC 靠近內(nèi)上的部位(此部位接近DMPFC)進行刺激時，會得到更好的療效[12,18]。因此這就要求研究者在進行rTMS 治療時應(yīng)該充分考慮患者之間的差異性以此提高療效。

因此針對這個問題，研究人員已經(jīng)開始選擇使用fMRI 結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)的個體化坐標(biāo)作為刺激靶點，實現(xiàn)了從解剖定位到基于功能成像的定位的進步，大大提高了定位刺激靶點的準(zhǔn)確率，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提高療效和預(yù)后[18,20-23]。此外，Cash 等[24]還開發(fā)了一種計算框架，在患者靜息態(tài)fMRI 掃描中可以自動且準(zhǔn)確可靠的確定個性化刺激靶點，最重要的是還可以隨著時間推移保持其功能保真度。

隨著人們對抑郁癥發(fā)病機制的進一步研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥不單單是某個大腦區(qū)域的障礙，而是整個大腦網(wǎng)絡(luò)的障礙[25-27]。因此目前也有研究使用DMPFC 和眶額葉皮質(zhì)(orbitofrontal cortex，OFC)作為rTMS 刺激靶點，并且都得到了令人滿意的結(jié)果[19,28-32]。Feffer 等[28]使用1 Hz rTMS 刺激42 例耐藥或者對DMPFC-rTMS 治療方案失敗患者的OFC 靶點，他們認為OFC-rTMS 會干擾一條“非獎勵”途徑，從而降低抑郁癥患者OFC的過度活動，結(jié)果表明OFC作為刺激靶點的安全性、有效性以及可耐受性，而且有希望治愈那些DMPFC-rTMS治療失敗的患者。

1.2 刺激模式

根據(jù)TMS 刺激脈沖不同，TMS 可分為：單脈沖TMS(single-pulse TMS，sTMS)、雙脈沖TMS (double-pulse TMS，dTMS)以及rTMS。目前由于sTMS和dTMS刺激時間過長以及刺激強度不夠已經(jīng)不再作為一種治療手段，rTMS 由于具有連續(xù)可調(diào)重復(fù)刺激的特性，是目前采用最為廣泛地一種手段。根據(jù)rTMS 對刺激靶點所施加的刺激頻率不同會引起不同腦活動的改變；高頻rTMS (通常為≥10 Hz)會導(dǎo)致腦電活動的增加，而低頻rTMS (通常為≤1 Hz)則有相反的作用。2008 年FDA 首次批準(zhǔn)的常規(guī)治療方案要求在左側(cè)DLPFC 部位進行標(biāo)準(zhǔn)的10 Hz 高頻rTMS 刺激，每次治療大約需要40 min。但是隨著“H 線圈”等新型刺激線圈的出現(xiàn)，也使得rTMS 的刺激模式也出現(xiàn)了新的方式，主要有深度TMS (deep TMS)[33]、低場同步TMS (low-field synchronized TMS)[34]以及θ-爆發(fā)性刺激(θ-burst stimulation，TBS)[35]。Brunoni 等[9]對這幾項刺激模式做了一項Meta 分析，結(jié)果表明標(biāo)準(zhǔn)rTMS 與dTMS，sTMS的療效和可接受性僅有很小的差異，但是由于TBS 的治療時間相比于其他方式過短，還需要進一步的臨床研究進行驗證其療效以及安全性。

TBS模式是模擬人體內(nèi)源性θ節(jié)律，發(fā)射以三個高頻(50 Hz)脈沖組成的脈沖串，每個脈沖串間隔200 ms (5 Hz)，且TBS包含兩種不同刺激模式：連續(xù)性TBS (continuous TBS，cTBS)和間歇性TBS (intermittent TBS，iTBS)。TBS 使得rTMS 治療時間明顯縮短，使得患者在接受治療時既節(jié)省時間又能提高依從性。Berlim 等[36]對TBS 對抑郁癥的療效和可接受性做了一項Meta 分析，他們認為雙側(cè)DLPFC 的cTBS 刺激和左側(cè)DLPFC 的iTBS 刺激可能是最有前途的治療方法。Williams等[37]對6名耐藥性抑郁患者使用iTBS刺激左側(cè)DLPFC，結(jié)果證明iTBS 模式是安全有效的。Blumberger 等[38]就iTBS 與標(biāo)準(zhǔn)10 Hz 經(jīng)顱磁刺激相比的臨床有效性、安全性和耐受性的問題，做了一項隨機非劣性試驗，結(jié)果表明iTBS與標(biāo)準(zhǔn)10 Hz治療方案相比緩解率相當(dāng)，且刺激時間僅有3 min 9 s，這也就意味著iTBS刺激模式在相同的時間內(nèi)可以治療更多的患者。

最新的研究表明優(yōu)化刺激靶點和刺激間隔以及更高的刺激脈沖可能會進一步提升iTBS 的療效。因此斯坦福大學(xué)的Cole等[39]設(shè)計了一種名為斯坦福加速智能神經(jīng)調(diào)制療法新的加速大劑量的iTBS 刺激方案，將每天的刺激脈沖增加到18 000個，是目前美國FDA批準(zhǔn)的iTBS治療方案的數(shù)倍，并且結(jié)合靜息態(tài)功能連接磁共振成像(functional connectivity magnetic resonance imaging，F(xiàn)CMRI)引導(dǎo)的個體化坐標(biāo)進行了試驗。試驗包括21名參與者，其中有19例達到了緩解標(biāo)準(zhǔn)，有效率高達90.5%，結(jié)果表明SAINT 治療方案不僅可行、安全且有效率高，而且可以結(jié)合功能磁共振成像實現(xiàn)靶向、個體化治療。而且他們認為在人體耐受的范圍內(nèi)進一步提高刺激脈沖數(shù)量，可能會有更好的療效。

相比于rTMS，雖然TBS 的刺激時間短，且療效以及安全性已經(jīng)得到了驗證。但是研究者們發(fā)現(xiàn)接受TBS 治療的患者的疼痛評分普遍升高，而且癥狀改善持續(xù)時間較短，可能需要更多次的治療[40]。此外，以上幾項研究隊列都相對較小，所以仍然需要大規(guī)模的臨床雙盲試驗來進一步驗證TBS 模式的療效和安全性。

2 磁共振成像評估rTMS效果

目前，大部分研究中的rTMS 的療效都是通過治療前后漢密爾頓(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)等相關(guān)抑郁量表的評分改變來進行評估，這種帶有主觀感受的量表評估方式多少都會造成一定的偏差，所以研究者們希望找到一些客觀指標(biāo)來評估rTMS 治療前后的改變。fMRI 技術(shù)便為客觀預(yù)測和評估rTMS療效提供了技術(shù)支持[41]。

大量研究表明抑郁癥是一種大腦網(wǎng)絡(luò)連接出現(xiàn)異常的疾病，其中與默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、認知控制網(wǎng)絡(luò)(cognitive control network，CCN)以及凸顯網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)的改變密切相關(guān)[17,27,42]。rTMS 主要通過兩個方面改善抑郁癥的核心癥狀。一是認為rTMS 可以調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的異常連接，即rTMS 通過增強或者減弱神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的異常連接來改善抑郁癥狀[16,27,43-44]。二是通過誘導(dǎo)興奮性和抑制性突觸的神經(jīng)可塑性發(fā)揮其治療作用[45-46]，使得抑郁癥患者異常大腦區(qū)域的活動發(fā)生持久變化[11,47-48]。并且在距離刺激部位較遠的腦區(qū)也觀察到了類似的大腦活動變化，這表明rTMS 效應(yīng)通過大腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行傳播[13-14,49-51]，從而引起其他大腦區(qū)域的功能活動的改變。前期研究結(jié)果表明，通過多模態(tài)fMRI 可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連通性的改變，從而使得研究人員能夠在基線狀態(tài)對療效進行精準(zhǔn)預(yù)測，為改善療效提供重要的信息和幫助[8,23,52]。

越來越多的證據(jù)表明，rTMS 的臨床效果與刺激靶點的網(wǎng)絡(luò)連通性相關(guān)程度很高，甚至已經(jīng)超越了不同的刺激模式。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)刺激傳遞到與亞屬扣帶回皮層(subgenual cingulate cortex，SGC)呈負性功能連接的DLPFC 部位時，rTMS 的療效更好[12,20,23]。SGC 位于扣帶束前下端區(qū)域，廣泛地連接橫跨與抑郁癥有關(guān)的前額葉和邊緣結(jié)構(gòu)[53]，并且它與異常情緒調(diào)節(jié)和處理有關(guān)。亞屬前扣帶皮層(subgenual anterior cingulate cortex，sgACC)作為大腦網(wǎng)絡(luò)連接中的重要節(jié)點，當(dāng)刺激部位顯示與sgACC 有更強的負性連接時，rTMS 的療效更好[13-14,53-56]。Philip 等[57]通過對33 例患者治療前后靜息態(tài)FCMRI 的變化進行分析，結(jié)果表明sgACC 與DMN 之間的負性連接越多，預(yù)測臨床改善越好；杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex，VMPFC)之間正性連接越多，臨床改善越好。Weigand 等[14]也通過使用靜息態(tài)FCMRI評估了患者治療前后功能連通性的改變，結(jié)果表明刺激部位與SCG 之間的功能連接性可以預(yù)測療效。但他們也發(fā)現(xiàn)亞屬連通性可以預(yù)測認知和情感癥狀的改善，而不是軀體癥狀。這可能與我們前文所提到的“快感缺失”和“焦慮”之間的網(wǎng)絡(luò)連接不同有關(guān)。

除此之外，Du 等[58]也采用基線fMRI 評估了左側(cè)DLPFC 與左側(cè)伏隔核(nucleus accumbens，NAcc)之間的固有功能連接強度，結(jié)果證明DLPFC-Nacc 之間的固有連接強度可以預(yù)測rTMS的療效。

多模態(tài)fMRI 不僅可以通過基線狀態(tài)的功能連接來預(yù)測rTMS 的療效，也可以通過找到功能連接異常最明顯的部位，為刺激靶點的選擇提供重要依據(jù)，進一步實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療[23-24]。

3 問題和展望

抑郁癥作為世界上最常見的精神障礙性疾病類型，因缺乏高效的治療方式給無數(shù)家庭帶來了沉重的負擔(dān)。而rTMS的出現(xiàn)及快速發(fā)展為無數(shù)的患者提供了新的治療選擇，不僅可以有效地緩解抑郁患者的核心癥狀，提高認知功能水平，并且有可靠的安全性和良好的療效。但是rTMS 目前還有急需解決的問題：(1) rTMS 的最佳刺激靶點無法確定；(2) rTMS 最佳刺激模式存在爭議；(3) rTMS 的療效預(yù)測因子不能完全準(zhǔn)確地預(yù)測癥狀的改善；(4) rTMS 改善抑郁的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機制還不完全明確。伴隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，rTMS 正在不斷地融合新的影像技術(shù)來實現(xiàn)自身的快速發(fā)展和創(chuàng)新。雖然越來越多的證據(jù)表明，基于腦連接的rTMS 刺激靶點可能會改善抑郁癥狀，但這些證據(jù)大多是基于回顧性分析或觀察性試驗。未來需要進行大樣本、前瞻性的隨機對照試驗來進行驗證。此外未來的工作也需要確定不同的抑郁癥狀是否需要不同的rTMS 靶點，個體化的腦連接圖像是否可以提高我們定位rTMS的能力，以及基于腦連通性的方法是否能在前瞻性隨機對照試驗中提高rTMS 療效。在未來，腦刺激創(chuàng)新的快速發(fā)展可以分為三個主要領(lǐng)域：新的靶點、新的刺激模式以及全面的多模態(tài)磁共振預(yù)測因子，使得rTMS 在治療抑郁癥方面實現(xiàn)更加精準(zhǔn)、更加快速以及個體化治療的目標(biāo)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。