免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤臨床實(shí)踐與展望

陳若雪， 杜曉靜,2， 安泉林， 曹 鑫*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究中心，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 201199

利用人體免疫系統(tǒng)作為腫瘤治療工具的設(shè)想起源于19世紀(jì)，但多方面因素導(dǎo)致這一想法未成功應(yīng)用于臨床實(shí)踐。20世紀(jì)初期，腫瘤免疫療法的概念被再次提出。隨著科技發(fā)展，腫瘤免疫療法——尤其是靶向免疫檢查點(diǎn)的腫瘤治療在近10年間取得了重要進(jìn)展，并成為當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域炙手可熱的療法。2011年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)首次批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療，開(kāi)啟了免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)臨床實(shí)踐時(shí)代[1]?；诿庖邫z查點(diǎn)靶向治療和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)的進(jìn)步，2013年，Science將腫瘤免疫療法評(píng)為年度最重要的科學(xué)突破。2014年， FDA首次批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)程序性死亡因子-1(PD-1)抑制劑帕博利珠單抗(pembrolizumab)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療，并在2015年擴(kuò)展到晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療[1]，將腫瘤免疫療法臨床實(shí)踐推向新階段。2018年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予美國(guó)免疫學(xué)家James Allison和日本生物學(xué)家Tasuku Honjo，以表彰他們對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)研究的貢獻(xiàn)。此外，ICIs陸續(xù)被批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景[1]。

2018年，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Aduinistration，NMPA)首次批準(zhǔn)PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。隨后，特瑞普利單抗(toripalimab)作為中國(guó)首個(gè)本土PD-1抑制劑獲批用于不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的治療。此后，中國(guó)腫瘤學(xué)者與發(fā)達(dá)國(guó)家學(xué)者基本同步開(kāi)展了腫瘤免疫療法的臨床治療探索與實(shí)踐。本文總結(jié)了近年國(guó)內(nèi)外ICIs的臨床實(shí)踐，并探討ICIs面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展方向。

1 ICIs的藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用

腫瘤細(xì)胞表達(dá)的信號(hào)分子通過(guò)與T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)結(jié)合，抑制了抗腫瘤T細(xì)胞活性而造成免疫逃逸?？茖W(xué)家設(shè)想通過(guò)阻斷這一免疫負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)通路，達(dá)到激活機(jī)體免疫系統(tǒng)、清除腫瘤細(xì)胞的目的，ICIs應(yīng)運(yùn)而生。當(dāng)前，ICIs以單克隆抗體為主。近年來(lái)，共11種ICIs獲批用于臨床腫瘤治療，其中研究最成功、不良反應(yīng)最少的ICIs當(dāng)屬PD-1/程序性死亡因子配體-1(PD-L1)抑制劑[2-4]。

1.1 帕博利珠單抗 基于KEYNOTE-002臨床研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2014年9月批準(zhǔn)由美國(guó)默沙東公司研發(fā)的帕博利珠單抗上市。帕博利珠單抗成為全球首個(gè)上市的PD-1單抗，適用于晚期惡性黑素瘤的二線(xiàn)治療。2016年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于NSCLC患者的一線(xiàn)治療，這是PD-1/PD-L1單抗首次獲批用于癌癥患者的一線(xiàn)治療。2018年7月，帕博利珠單抗獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。伴隨KEYNOTE等系列臨床研究的開(kāi)展，帕博利珠單抗適應(yīng)證已擴(kuò)展至頭頸部腫瘤、淋巴瘤、胃癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌及皮膚Merkel細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤。

1.2 納武單抗 2014年12月，由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的PD-1抑制劑納武單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，用于晚期惡性黑素瘤的治療。2018年6月，納武單抗獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，用于EGFR/ALK陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，成為首個(gè)獲中國(guó)批準(zhǔn)的PD-1靶向藥物。伴隨著CheckMate等臨床研究的開(kāi)展，納武單抗新的適應(yīng)證也陸續(xù)獲批，包括腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、淋巴瘤、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤。此外，CheckMate 816研究[5]結(jié)果提示，術(shù)前接受納武單抗聯(lián)合化療可顯著提高肺癌病理緩解率，使其成為首個(gè)在新輔助治療中有效的PD-1抑制劑。

1.3 西米普利單抗(cemiplimab) 2018年9月，由賽諾菲與再生元聯(lián)合研發(fā)的PD-1抑制劑西米普利單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療。目前，西米普利單抗針對(duì)多種實(shí)體腫瘤的單藥及聯(lián)合用藥的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均處于臨床Ⅱ/Ⅲ期階段。

1.4 特瑞普利單抗 2018年12月，由君實(shí)生物研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，用于不可切除、轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的治療，成為第一個(gè)上市的中國(guó)本土ICIs藥物。目前，特瑞普利單抗已獲批用于鼻咽癌、尿路上皮癌的治療。值得一提的是，2020年3月，特瑞普利單抗治療惡性黑素瘤療法獲FDA孤兒藥資格認(rèn)證，成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。

1.5 信迪利單抗(sintilimab) 2018年12月，由信達(dá)制藥和禮來(lái)制藥合作開(kāi)發(fā)的PD-1抑制劑信迪利單抗獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，用于難治性霍奇金淋巴瘤。2020年，信迪利單抗獲2項(xiàng)FDA孤兒藥資格認(rèn)證，分別用于T細(xì)胞淋巴瘤和食管癌治療。

1.6 卡瑞利珠單抗(camrelizumab) 2019年5月，由恒瑞制藥研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線(xiàn)治療。隨后，卡瑞利珠單抗相繼獲批了肝癌、食管鱗癌、NSCLC等重要臨床適應(yīng)證。

1.7 替雷利珠單抗(tislelizumab) 2019年12月，由百濟(jì)神州研發(fā)的PD-1抑制劑替雷利珠單抗獲中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，用于難治性或復(fù)發(fā)性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療。隨后，替雷利珠單抗獲批用于尿路上皮癌的治療。此外，RATIONALE 304和RATIONALE 307研究證實(shí)，替雷利珠單抗在聯(lián)合一線(xiàn)化療藥物治療晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床研究中表現(xiàn)良好，成為首個(gè)同時(shí)獲批用于鱗狀和非鱗狀NSCLC治療的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。

1.8 阿特珠單抗(atezolizumab) 2016年5月，由羅氏制藥研發(fā)的PD-L1抑制劑阿特珠單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，成為首個(gè)獲批上市的PD-L1抑制劑。同年10月，阿特珠單抗適應(yīng)證擴(kuò)展至NSCLC的治療。

1.9 阿維魯單抗(avelumab) 2017年3月，由默克制藥和輝瑞制藥聯(lián)合研發(fā)的具有強(qiáng)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)活性的PD-L1抑制劑阿維魯單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌的治療。阿維魯單抗在減少腫瘤免疫逃避的同時(shí)，也可通過(guò)ADCC活性增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的能力[6]。

1.10 德瓦魯單抗(durvalumab) 2017年5月，由阿斯利康研發(fā)的PD-L1抑制劑德瓦魯單抗獲FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。2019年12月，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)德瓦魯單抗用于同步放化療后未進(jìn)展的不可切除的Ⅲ期NSCLC的治療。

1.11 其他ICIs 除PD-1/PD-L1以外，其他已知免疫檢查點(diǎn)還包括CTLA-4、淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG3)、T細(xì)胞免疫球蛋白-3(T cell immunoglobulin-3， TIM3)、含 Ig 及 ITIM 結(jié)構(gòu)域的 T 細(xì)胞免疫受體(TIGIT)和B、T淋巴細(xì)胞弱化因子(BTLA)等[7]。靶向這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究尚少，加強(qiáng)這方面的研究有望為腫瘤免疫療法打開(kāi)新的思路。2011年3月，CTLA-4抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)率先獲得FDA批準(zhǔn)，用于晚期惡性黑素瘤的治療。但是，由于伊匹單抗導(dǎo)致較多的不良反應(yīng)，伴隨PD-1/PD-L1抑制劑的發(fā)展，伊匹單抗并未獲批更多適應(yīng)證。另外，CTLA-4抑制劑替西木單抗(tremelimumab)、LAG3抑制劑LAG525、TIM3抑制劑MBG-453、TIGIT抑制劑MTIG7192A等都處于臨床試驗(yàn)階段，未來(lái)有望成為腫瘤ICIs家族新的成員。

2 ICIs免疫治療應(yīng)答的局限性及應(yīng)對(duì)策略

ICIs的臨床應(yīng)用打開(kāi)了腫瘤免疫療法時(shí)代的大門(mén)。近10年來(lái)，大量的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)了ICIs對(duì)多種惡性腫瘤的治療意義。但遺憾的是，不同種類(lèi)的惡性腫瘤，乃至同類(lèi)腫瘤中的不同患者，對(duì)ICIs治療應(yīng)答都存在較大差異[1]?；羝娼鹆馨土?、Merkel細(xì)胞癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)腫瘤及促纖維增生性黑素瘤對(duì)ICIs治療應(yīng)答率(50%～90%)最高[8-11]。這些腫瘤大致具有以下某種特征：PD-L1高表達(dá)、病毒相關(guān)、MSI-H/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)、高突變負(fù)荷[1]。其他一些腫瘤，包括黑素瘤、NSCLC、頭頸部腫瘤、胃食管連接處腫瘤、尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌及肝細(xì)胞癌等對(duì)ICIs治療應(yīng)答率相對(duì)偏低[1,12-15]。除了黑素瘤應(yīng)答率達(dá)35%～40%之外，其他腫瘤應(yīng)答率波動(dòng)于15%～25%[1,12-15]。由此可見(jiàn)，目前ICIs治療仍具有明顯的局限性，尤其是針對(duì)較高發(fā)的腫瘤病種，如肺癌、胃癌、肝癌等。此外，對(duì)于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞缺失或沒(méi)有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤類(lèi)型，ICIs治療后患者幾乎無(wú)應(yīng)答[16]。

有效提高ICIs治療應(yīng)答率是當(dāng)下腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。聯(lián)合治療是目前改善治療應(yīng)答率的常用方法。不同靶點(diǎn)ICIs聯(lián)用、ICIs聯(lián)合化療、ICIs聯(lián)合放療或ICIs聯(lián)合分子靶向藥物等多種組合治療方式都在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，這有望提高ICIs治療效果并將其推廣到更多腫瘤類(lèi)型的治療[17]。

此外，同時(shí)靶向免疫檢查點(diǎn)與其他相關(guān)腫瘤治療靶點(diǎn)的雙特異性抗體研究也為提高腫瘤ICIs療法應(yīng)答提供了新的可能。目前，已有靶向PD-1/CTLA-4、PD-1/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、PD-1/LAG-3、PD-1/PD-L1、PD-1/T-細(xì)胞誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)、PD-1/人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)或PD-L1/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等雙特異性抗體的報(bào)道[17]，包括康方生物在研的AK104(NCT04380805)、阿斯利康在研的MEDI5752(NCT03530397)、信達(dá)制藥在研的IBI315(NCT04162327)、羅氏制藥在研的RO7121661(NCT03708328)及恒瑞制藥在研的SHR-1701(NCT03710265)等。

3 ICIs免疫治療獲得性耐藥及研究難點(diǎn)

伴隨ICIs臨床應(yīng)用的深入展開(kāi)，ICIs治療面臨獲得性耐藥問(wèn)題逐漸引起重視。目前，已有抗原遞呈功能缺陷、干擾素γ(IFN-γ)信號(hào)缺失、新生抗原耗竭、腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制以及免疫檢查點(diǎn)旁路表達(dá)上調(diào)等多種耐藥機(jī)制報(bào)道。然而，與傳統(tǒng)化療藥物和靶向治療藥物的耐藥相比，ICIs治療的耐藥還面臨更復(fù)雜的局面與特征[18]。

首先，如何定義、確認(rèn)ICIs獲得性耐藥是一個(gè)難點(diǎn)。在臨床研究中，確認(rèn)ICIs獲得性耐藥比傳統(tǒng)療法更困難。(1)患者需對(duì)ICIs有應(yīng)答才會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)獲得性耐藥。然而，哪些患者應(yīng)該歸類(lèi)為ICIs治療“應(yīng)答者”？將依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)為部分或完全應(yīng)答的患者歸為“應(yīng)答者”毋庸置疑，但疾病穩(wěn)定患者是否也可歸入“應(yīng)答者”？在這部分人群中，可能包含無(wú)應(yīng)答患者(固有耐藥或疾病本身無(wú)進(jìn)展者)和輕微應(yīng)答患者(疾病進(jìn)展，但可被ICIs控制)。因此，若將疾病穩(wěn)定患者歸為“應(yīng)答者”，則由于存在無(wú)應(yīng)答患者，將導(dǎo)致固有耐藥和獲得性耐藥混淆。若將疾病穩(wěn)定患者從“應(yīng)答者”中剔除，則因覆蓋面不全而導(dǎo)致獲得性耐藥機(jī)制研究存在漏洞。(2)聯(lián)合用藥又將“應(yīng)答者”定義難度進(jìn)一步提高，因?yàn)檠芯空吆茈y確定究竟是一種治療還是聯(lián)合的各方案均獲得應(yīng)答。(3)患者水平應(yīng)答和病灶水平應(yīng)答對(duì)于獲得性耐藥所起的作用也不盡相同。確定是否發(fā)生耐藥，應(yīng)主要依據(jù)患者個(gè)體的應(yīng)答情況，但當(dāng)前研究難以在疾病穩(wěn)定患者群體中區(qū)分出相應(yīng)耐藥無(wú)應(yīng)答患者[18]。(4)與分子靶向治療耐藥機(jī)制不同的是，停用ICIs治療后患者仍然會(huì)持續(xù)一段時(shí)間的應(yīng)答[19]。若隨后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，則難以判斷是停藥所致還是出現(xiàn)獲得性耐藥?；谝陨弦蛩?，目前確認(rèn)ICIs獲得性耐藥還存在困難，早日解決這一問(wèn)題有利于精準(zhǔn)耐藥機(jī)制的研究。

其次，缺乏合適的耐藥機(jī)制研究模型阻礙了對(duì)獲得性耐藥的研究。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)能獲取腫瘤組織中單個(gè)細(xì)胞層面的遺傳信息，以便了解腫瘤細(xì)胞群體的異質(zhì)性及特異性等，可能有利于ICIs獲得性耐藥機(jī)制的研究[18]。但是，ICIs獲得性耐藥至少涉及宿主、腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境的變化，需從基因、功能狀態(tài)及腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞關(guān)系等多方面進(jìn)行研究。因此，僅針對(duì)腫瘤組織的測(cè)序無(wú)法完全解釋耐藥機(jī)制。

最后，用于研究的最適耐藥腫瘤組織的選擇也是一大難點(diǎn)。與針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向藥物不同，對(duì)ICIs治療應(yīng)答陽(yáng)性的患者比例不高，而發(fā)生獲得性耐藥的患者僅為其中一部分，在現(xiàn)階段也缺乏可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在接受治療前收集的腫瘤組織可能對(duì)ICIs無(wú)應(yīng)答或不形成獲得性耐藥，這種不可預(yù)測(cè)性導(dǎo)致相關(guān)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施都具有一定困難。密切的產(chǎn)學(xué)研合作與多中心臨床走訪可能是一種較好的補(bǔ)救措施，能夠在一定程度上克服治療前后樣本缺失的問(wèn)題。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步廣泛收集對(duì)ICIs響應(yīng)患者的腫瘤組織，確定符合條件的腫瘤組織的共同特點(diǎn)并擴(kuò)大研究樣本數(shù)量，有助于對(duì)合適的目標(biāo)耐藥組織進(jìn)行篩選。

4 ICIs免疫治療的相關(guān)不良反應(yīng)

在正常機(jī)體中，免疫檢查點(diǎn)主要以負(fù)調(diào)控T細(xì)胞活性為主，以減少免疫系統(tǒng)對(duì)健康組織的攻擊。然而，ICIs阻礙了免疫檢查點(diǎn)對(duì)T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)控作用，導(dǎo)致部分患者的自身免疫過(guò)度，從而攻擊正常組織器官而產(chǎn)生免疫治療的相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)[2-3]。irAEs總體致死率為0.3%～1.3%，低于一些傳統(tǒng)腫瘤治療方案，但依然需要引起警惕。類(lèi)固醇激素在這些不良反應(yīng)中具有重要治療意義，但不同的不良反應(yīng)依然需要個(gè)體化的處理，而不能一概而論[2-4]。

4.1 皮膚不良反應(yīng) 皮膚不良反應(yīng)是ICIs最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，約發(fā)生于30%患者，主要表現(xiàn)為斑丘疹、瘙癢和水皰等。推薦輕癥患者外用類(lèi)固醇激素或服用抗組胺藥物，重癥患者使用系統(tǒng)性類(lèi)固醇激素治療。極少數(shù)患者出現(xiàn)水皰性疾病、表皮壞死松解癥或嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀綜合征(drug rash with eosinophilia and systemic symptom,DRESS)，推薦對(duì)此類(lèi)患者及時(shí)進(jìn)行皮膚科評(píng)估和使用大劑量類(lèi)固醇激素，并需考慮永久停用ICIs[3]?？ㄈ鹄閱慰棺鳛槲ㄒ猾@批肝癌適應(yīng)證的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，在臨床選擇中具有領(lǐng)先地位。但用藥組患者反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(RCCEP)的發(fā)生率高達(dá)66.8%，一定程度上降低了患者依從性[20]。研究[20]顯示，聯(lián)合抗血管生成藥可降低該不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.2 胃腸道不良反應(yīng) 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎等胃腸道不良反應(yīng)也是免疫療法常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要臨床癥狀為腹瀉、水樣便，其次是腹部不適和消化道出血。結(jié)腸鏡病理活檢可發(fā)現(xiàn)上皮淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)增多及隱窩/腺體凋亡，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[21]。接受伊匹單抗治療的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的比例約為25%，而接受PD-1/PD-L1抑制劑治療者該不良反應(yīng)發(fā)生率低于5%[2]。結(jié)腸炎治療推薦患者對(duì)癥使用止瀉藥物及類(lèi)固醇激素藥物；對(duì)于使用類(lèi)固醇激素療效不佳的患者可推薦英夫利昔單抗(infliximab)或維多利珠單抗(vedolizumab)[2,21]。

4.3 內(nèi)分泌腺體功能受損 ICIs治療引起的免疫過(guò)度激活還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌腺體功能受損，引起包括垂體炎、糖尿病及腎上腺功能不全等不良反應(yīng)[2-4,22]。垂體炎主要出現(xiàn)在伊匹單抗治療患者中，發(fā)生率為8%～13%[22]。甲狀腺是過(guò)度免疫較易受累的內(nèi)分泌腺體，在PD-1/PD-L1抑制劑治療患者中發(fā)生率約為20%[4]。甲狀腺異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和自身免疫性甲狀腺炎等多種表現(xiàn)，臨床上需謹(jǐn)慎鑒別[22-23]。

4.4 免疫相關(guān)性肺炎 2.7%～3.5%接受ICIs治療的患者會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。主要臨床癥狀為干咳、呼吸困難、缺氧、胸部不適和發(fā)熱；影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影或間質(zhì)性肺炎，嚴(yán)重者甚至死亡[24]。對(duì)于有癥狀患者推薦類(lèi)固醇激素治療，而無(wú)癥狀CT陽(yáng)性患者建議密切隨訪[2]。

4.5 免疫相關(guān)性心血管毒性 心血管毒性的表現(xiàn)有心肌炎、心力衰竭、心包炎、心包積液、心律失常、血管炎等。心臟irAEs發(fā)生率約1%，但致死性高。因此，一旦確診心臟損傷后應(yīng)立即停用ICIs，并迅速進(jìn)行大劑量類(lèi)固醇激素治療[25]。

4.6 免疫相關(guān)性肝臟毒性 接受PD-1抑制劑治療患者的肝臟irAEs發(fā)生率為0.7%～2.1%，接受PD-L1抑制劑治療患者irAEs發(fā)生率則波動(dòng)于0.9%～12%，而接受高劑量CTLA-4治療的患者irAEs發(fā)生率達(dá)16%。免疫相關(guān)性肝炎可能無(wú)癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、惡心及黃疸等臨床表現(xiàn)。推薦使用大劑量類(lèi)固醇激素，無(wú)效者可改用嗎替麥考酚酯(霉酚酸酯)治療[26]。不到1%的患者會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭，采用免疫球蛋白治療可能有效[2]。

4.7 免疫相關(guān)性神經(jīng)毒性 PD-1抑制劑治療患者神經(jīng)類(lèi)irAEs發(fā)生率約2.9%，包括Guillain-Barré綜合征、重癥肌無(wú)力腦炎、腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)病和亞急性炎癥性神經(jīng)病變等。對(duì)于神經(jīng)類(lèi)irAEs，即使輕微的腦炎也應(yīng)停用ICIs[4]。推薦大劑量類(lèi)固醇激素進(jìn)行治療；如合并神經(jīng)肌肉病變，推薦靜脈注射免疫球蛋白、血漿交換等[3]。

4.8 其他不良反應(yīng) 胰腺、腎臟、骨骼肌、關(guān)節(jié)、眼等全身絕大部分器官或組織均可受過(guò)度免疫反應(yīng)攻擊而出現(xiàn)irAEs。值得注意的是，這些不良反應(yīng)不僅在患者接受ICIs治療期間出現(xiàn)，也可能在停藥后出現(xiàn)。其中，CTLA-4抑制劑引起的不良反應(yīng)會(huì)比PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)出現(xiàn)更早、頻率更高、程度更嚴(yán)重[2-4]。

5 總結(jié)與展望

近10年的研究大大推動(dòng)了腫瘤免疫療法的臨床進(jìn)展，PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等ICIs藥物的上市為癌癥患者帶來(lái)了新的希望，在臨床中得到完全緩解的腫瘤患者人數(shù)眾多。但隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，ICIs療法也暴露出很多不足，包括總體治療應(yīng)答率低下、獲得性耐藥以及irAEs等[1-4,18]。

目前，聯(lián)合用藥是提高ICIs治療應(yīng)答率的主要方向，但是治療藥物的增加勢(shì)必帶來(lái)更多不良反應(yīng)。因此，如何用較小的劑量帶來(lái)更好的療效是聯(lián)合用藥研究的重要方向，而雙特異性抗體(雙抗)的開(kāi)發(fā)則為抗體藥物聯(lián)用找到了突破口。多種雙抗以?xún)?yōu)異的雙靶向性和抗腫瘤活性及較低的不良反應(yīng)性，在臨床研究中顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，一時(shí)間得到科學(xué)家們的青睞。但雙抗藥物相對(duì)更為復(fù)雜的作用機(jī)制及實(shí)際生產(chǎn)的技術(shù)困難也給其開(kāi)發(fā)帶來(lái)諸多阻礙。期待新型ICIs藥物能夠早日成功上市，為未來(lái)提高治療應(yīng)答率提供更好的選擇。

隨著ICIs治療應(yīng)用范圍的逐漸擴(kuò)大，獲得性耐藥成為限制ICIs臨床實(shí)踐的主要阻力之一，其機(jī)制研究是進(jìn)一步開(kāi)展ICIs治療需要關(guān)注的領(lǐng)域。新興技術(shù)如單細(xì)胞測(cè)序、基因編輯、空間基因組學(xué)的發(fā)展有助于科學(xué)家更深入理解腫瘤微環(huán)境、宿主免疫、ICIs耐藥機(jī)制等。

理想的解決irAEs的方案是開(kāi)發(fā)靶向腫瘤特有的免疫抑制信號(hào)通路藥物或僅激活腫瘤局部免疫應(yīng)答的治療方法。但研究[3]表明，腫瘤治療效果較好的患者與經(jīng)歷irAEs的患者存在交集，進(jìn)一步證明ICIs的療效與毒性背后存在相當(dāng)?shù)墓餐瑱C(jī)制，這為規(guī)避irAEs帶來(lái)困難。

總之，腫瘤免疫療法的臨床進(jìn)展成績(jī)斐然。進(jìn)一步全面、客觀地認(rèn)識(shí)腫瘤免疫療法的療效優(yōu)勢(shì)與應(yīng)答不足，及早識(shí)別和診斷irAEs，腫瘤免疫療法可以造福更多腫瘤患者。