中醫(yī)藥治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床研究進(jìn)展*

王勇，王超，牛遠(yuǎn)杰

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津市泌尿外科研究所，天津 300211）

前列腺癌是常見的泌尿生殖系惡性腫瘤。近年來，隨著中國人均壽命的延長、生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的變化及篩查的開展，前列腺癌發(fā)病率顯著上升，且在初診時(shí)多數(shù)已屬中晚期[1-2]。內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌患者的基礎(chǔ)治療手段，但經(jīng)過中位時(shí)間18～24個(gè)月后，患者絕大多數(shù)均進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。常規(guī)的內(nèi)分泌治療無效后患者將面臨疾病進(jìn)展、生活質(zhì)量下降及生存期縮短等問題[3]。近幾年，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥方法在治療CRPC，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量等方面取得了顯著進(jìn)展。

1 中醫(yī)對CRPC發(fā)病機(jī)制的探討

中醫(yī)理論中對CRPC無明確記載，但本病相關(guān)的臨床癥狀，即尿流改變、小便不暢、血尿、尿頻、尿潴留、尿痛等，應(yīng)屬中醫(yī)范疇的“尿血”“積聚”“癃閉”“癥瘕”“淋證”等病。腎藏象學(xué)說認(rèn)為腎藏精，主生殖，開竅于前后二陰?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈，起于大趾叢毛之際，上循足跗上廉，去內(nèi)踝一寸，上踝八寸，交出太陰之后，上腘內(nèi)廉，循股陰，入毛中，過陰器，抵小腹，挾胃，屬肝，絡(luò)膽，上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，上入頏顙，連目系，上出額，與督脈會于巔；其支者，從目系下頰里，環(huán)唇內(nèi)；其支者，復(fù)從肝，別貫膈，上注肺?！庇纱丝芍傲邢儆赡I所主，肝經(jīng)從此巡行，脾胃與之關(guān)系密切。中醫(yī)對于前列腺癌的病因病機(jī)的認(rèn)識尚無定論，多責(zé)之于正氣虧虛，以腎、脾、肝三臟虛為主，膀胱濕熱是前列腺癌發(fā)病的重要因素。陳志強(qiáng)教授[4]對1 600例大樣本證候調(diào)查分析，提出前列腺癌總的病因病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)、以虛為主，分期辨證規(guī)律特點(diǎn)為：早期前列腺癌以邪實(shí)為主，主要以濕、痰、瘀、毒為多見；晚期本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，以虛為主，虛證以氣陰兩虛或脾腎兩虛為多見。賈英杰教授[5-7]認(rèn)為前列腺癌病位在前列腺，并與肝、脾、腎聯(lián)系密切。前列腺癌基本病機(jī)為“脾虛濕困，氣虛毒瘀”。前列腺癌發(fā)展至終末期，正氣愈加受損，正虛無力抗邪外出，毒邪進(jìn)一步擴(kuò)散發(fā)為CRPC。CRPC病變臟腑主要在腎，隨著患病時(shí)間綿長，久病累及脾臟，脾腎虧虛是CRPC的主要發(fā)病機(jī)制。陳熾煒[8]對71例兩年進(jìn)展為CPRC的患者回顧性分析得出，普通前列腺癌與早期進(jìn)展CRPC的前列腺癌患者在辨證分布相似，辨證以脾腎虧虛證型為最常見，其次是痰凝血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)，最少見的是氣陰兩虛。

前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中，虛、毒、瘀、濕相互影響，互為因果。早期以濕熱、癌毒互結(jié)為主；手術(shù)治療期以氣血虧虛為主；內(nèi)分泌治療期以陰陽失調(diào)為主，兼夾濕、毒、瘀；化療期以脾腎虛為主，兼夾瘀、毒、濕；晚期以腎陽虧虛、正氣衰竭為主，兼夾瘀、毒。CRPC多是經(jīng)過前期的手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療及化療等，屬于晚期前列腺癌?；颊哒龤馐軗p，氣血耗傷，陰陽失衡，致使癌細(xì)胞“乘虛而入”，出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移。因此，對于CRPC可概括為本虛標(biāo)實(shí)、脾腎兩虛、陰陽失調(diào)，兼有濕、痰、瘀、毒。因此，對CRPC的治療，中醫(yī)上針對臟腑癥狀辨證，從脾、腎著手，提出扶正為主，祛邪為輔的診療思路。此階段主治療要目的在于扶正祛邪，減毒增效，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期[9]。

2 中醫(yī)治療CRPC相關(guān)治療藥物、療效及機(jī)制

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 CRPC的治療 國內(nèi)相關(guān)臨床研究在多西他賽化療基礎(chǔ)上加用扶陽化瘀方，探討中西醫(yī)結(jié)合治療CRPC的療效。結(jié)果顯示，經(jīng)過24周治療，加用扶陽化瘀方可有效降低患者的前列腺特異性抗原（PSA）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者體力狀況、生活質(zhì)量、中醫(yī)癥狀評分得到明顯改善[10]。陳剛[11]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中醫(yī)扶正抑瘤法治療晚期前列腺癌能有效抑制病情發(fā)展，減少病癥帶來的痛苦，有效增加晚期前列腺癌向激素非依賴性前列腺癌轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間，減少由疾病引起的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腎功能不全、血尿等并發(fā)癥的發(fā)生概率，臨床效果顯著，值得應(yīng)用于臨床治療。張立國等[12]研究指出晚期前列腺癌患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)扶正抑瘤法治療可延長生存期，提高患者生存質(zhì)量。

相關(guān)的研究進(jìn)一步探討扶陽化瘀方的的作用機(jī)制。作用機(jī)制考慮可能與其方劑中有效成分槲皮素抑制了前列腺癌進(jìn)程中的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡并激活了PI3K/Akt信號通路[13]。此外，姜黃素可抑制腫瘤血管生成及侵襲能力，并通過阻遏多種不同信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。這為扶陽化瘀方的療效評定提供了理論基礎(chǔ)。此外，扶正抑瘤方能顯著促進(jìn)細(xì)胞免疫及血清中細(xì)胞因子活性，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成及上調(diào)凋亡因子的基因、蛋白的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)抑制腫瘤生長，抑制腫瘤細(xì)胞與快速生長及復(fù)制相關(guān)因子和蛋白的表達(dá)，抑制血管生長因子及其受體表達(dá)而調(diào)節(jié)腫瘤血管生成[15]。扶正抑瘤方還能抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞的增殖，可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[16]。邵繼春等[17]研究發(fā)現(xiàn)基于扶正抑瘤中藥復(fù)方可誘導(dǎo)前列腺癌DU-145細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞中凋亡相關(guān)的Bax、Caspase-3表達(dá)增多，也可能與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)增高相關(guān)。周仕軼等[18]研究顯示扶正抑瘤中藥復(fù)方可抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

龐然等[19]用前列消癥湯治療CRPC，研究表明在藥物去勢基礎(chǔ)上加用前列消癥湯的患者，治療前后PSA水平保持穩(wěn)定，臨床癥狀和生活質(zhì)量均顯著改善。陳永良等[20]用補(bǔ)腎益氣湯聯(lián)合多西他賽化療治療CRPC，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥明顯提高治療的有效率（94.9% vs 66.7%），降低不良反應(yīng)的發(fā)生率（10.3% vs 28.2%），同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后的患者的功能狀態(tài)評分明顯提高。補(bǔ)腎益氣湯固本培元，增強(qiáng)患者的機(jī)體免疫力，與化療方式聯(lián)合，臨床效果確切，可降低化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。盧子杰等[21]研究納入CRPC患者，治療組在最大限度雄激素阻斷療法的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方治療，療程均為3個(gè)月。結(jié)果證實(shí)治療組PSA保持穩(wěn)定，并且在Karnofsky評分、生活質(zhì)量評分及中醫(yī)癥狀評分等明顯優(yōu)于對照組。加用此方可有效延緩疾病進(jìn)展，降低死亡率。

宋豎旗等[22]、張亞強(qiáng)等[23]在相關(guān)的機(jī)制研究中提出，高劑量前列消癥湯作用于移植瘤后，腫瘤體積明顯小于對照組，抑瘤率可達(dá)43.2%。進(jìn)一步的研究表明，該方能抑制 Akt、mTOR 及核因子 кB（NF-кB）表達(dá)，促進(jìn)PTEN表達(dá)。厲將斌等[24]研究以補(bǔ)腎活血，通利水道為主要治則的中藥復(fù)方921在治療前列腺癌中的作用，結(jié)果顯示921方粗提物對人前列腺癌細(xì)胞PC-3M裸鼠移植瘤的抑制率達(dá)44.2%。相關(guān)研究表明復(fù)方PC-SPES可以顯著降低前列腺癌患者PSA與血清睪酮，且患者體內(nèi)外均有抗前列腺癌的活性。張碧嚴(yán)等[25]去掉PC-SPES方中棕櫚子，組成以益氣血、補(bǔ)腎脾的靈芝為主藥的中藥復(fù)方PC-SPES Ⅱ。研究顯示 PC-SPES Ⅱ可激活Caspase-3，同時(shí)抑制白介素-6（IL-6）分泌，促進(jìn)激素非依賴性前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡[26-27]。另外，PC-SPES Ⅱ?qū)⑷饲傲邢貺NCaP細(xì)胞生長阻滯于G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制增殖[28]。再者，PC-SPES Ⅱ能顯著下調(diào)雄激素受體（AR）的表達(dá)，阻止AR核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制AR的活化[28]。

2.1.2 CRPC骨轉(zhuǎn)移的治療 大多數(shù)CRPC患者合并骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移治療是CRPC治療的重要環(huán)節(jié)。王樹聲教授[29]認(rèn)為晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移主要為癌毒損傷腎主水、主骨的功能。針對腎陽虛之證，方用真武湯加減，即熟附子、干姜、赤芍、白術(shù)、茯苓并輔以參附注射液靜脈滴注，有較好的臨床效果。彭培初教授[30]分期辨治，把CRPC的骨轉(zhuǎn)移定義為陽衰血虧、寒凝濕滯之證。治療應(yīng)重用溫經(jīng)散寒之劑溫陽補(bǔ)血、散寒通滯，從而緩解骨痛，可用陽和湯加穿山甲、半枝蓮、白花蛇舌草、蜀羊泉、附片等治療。周智恒教授[31]認(rèn)為骨繼發(fā)轉(zhuǎn)移癌與腎、肝、脾關(guān)系密切，也與痰濁內(nèi)阻、瘀血內(nèi)停有關(guān)。治療以“腎主骨、生髓”理論為本，“痰”“瘀”為標(biāo)，治療方面宜益氣、補(bǔ)腎、化痰、散結(jié)4法合用，以此可使筋骨得榮、痰瘀得化、脈絡(luò)得通而癥消痛止。芪凌方益氣活血，祛瘀散結(jié)，可較好的針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療。針灸采用痛點(diǎn)局部取穴（即阿是穴）結(jié)合循經(jīng)取穴，循經(jīng)絡(luò)途徑，通過體表穴位，作用達(dá)內(nèi)臟器官，同時(shí)起到調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的功能，激活體內(nèi)痛覺調(diào)制系統(tǒng)，進(jìn)而止痛。因此芪凌方聯(lián)合中醫(yī)針灸輔助治療晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，改善患者血清指標(biāo)[PSA、堿性磷酸酶（ALP）]并減輕骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的疼痛，提高患者的生存質(zhì)量，改善其臨床癥狀[32]。馬銀生等[33]采用加味耆凌骨轉(zhuǎn)方加減，并配合針灸采取痛點(diǎn)局部取穴聯(lián)合循經(jīng)取穴，治療骨轉(zhuǎn)移的效果明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，能顯著緩解患者的疼痛，提高患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

2.2 中藥單劑 張曉偉等[34]對接受多西他賽化療的激素難治性前列腺癌患者加用復(fù)方苦參注射液。結(jié)果顯示相比于單用多西他賽的對照組，治療組在療效、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)等方面都具有優(yōu)勢。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合多西他賽治療激素難治性前列腺癌，在藥物耐受性和安全性及提高患者生活質(zhì)量方面有較好優(yōu)勢。段廣超等[35]研究藥物去勢的常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液進(jìn)行治療晚期前列腺癌伴有骨轉(zhuǎn)移的患者。結(jié)果顯示加用復(fù)方苦參注射液治療，患者的視覺模擬評分法（VAS）疼痛評分及血清中PSA、ALP、基質(zhì)金屬蛋白酶 1（MMP1）、MMP2、MMP9、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平明顯降低。因此，在藥物去勢的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效肯定。

3 中醫(yī)藥在CRPC臨床治療中的優(yōu)勢及展望

中醫(yī)藥在CRPC治療方面的作用越來越受到關(guān)注，CRPC形成機(jī)制復(fù)雜。多種細(xì)胞因子、多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互交聯(lián)、共同作用。相關(guān)研究顯示中醫(yī)藥參與調(diào)控前列腺癌的多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括：Notch信號通路（如大黃素、姜黃素、人參皂苷Rh2、異葒草素等）；PI3K/Akt信號通路（如苦參堿、黃芩素、淫羊藿素、腫節(jié)風(fēng)、前列消癥湯、中藥復(fù)方CFF-1等）；Wnt/β-catenin信號通路（如前列消癥湯、槲皮素等）；TGF-β/Smads信號通路（如連翹三萜類化合物、姜黃素等）；NF-κB信號通路（如雷公藤紅素、冬凌草甲素、姜黃素等）[36]。由此，中醫(yī)藥調(diào)控前列腺癌細(xì)胞周期、凋亡、遷移、侵襲等，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，從而發(fā)揮抑瘤及輔助治療增敏的作用。中醫(yī)藥治療可以彌補(bǔ)西藥治療只能阻斷一兩個(gè)腫瘤病理類型的不足。臨床實(shí)踐證實(shí)中醫(yī)治療前列腺癌療效肯定，不良反應(yīng)小，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，與西醫(yī)配合治療起到增效的作用，呈現(xiàn)出一加一大于二的治療優(yōu)勢，顯示了中西醫(yī)結(jié)合治療的獨(dú)特優(yōu)勢。

中醫(yī)藥的整體觀念、辨證論治、身心調(diào)理、藥食兼顧、扶正抑瘤、帶瘤生存等綜合治療理念，契合CRPC治療理念。臨床中尋求中醫(yī)藥治療的前列腺癌患者多屬中晚期，且多已進(jìn)行了手術(shù)、內(nèi)分泌治療及放化療等多種治療，對于此階段的治療主要目標(biāo)為減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量，這正是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在。通過中醫(yī)藥治療來提升正氣，調(diào)節(jié)整體，改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期。CRPC病因復(fù)雜，形成機(jī)制多樣。因此，對于CRPC的治療，單一的治療藥物或措施很難取得一個(gè)很好的療效，需要多學(xué)科聯(lián)合的綜合治療。