托伐普坦在心力衰竭容量超負荷中的應用進展

陳少萍

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433

容量超負荷是急慢性心力衰竭(心衰)發(fā)生發(fā)展的重要病理生理過程，由此引起的液體潴留和淤血癥狀是心衰患者住院的主要原因[1-2]。心衰時，因心肌功能受損，有效循環(huán)血容量下降，導致腎小球濾過率降低，腎小管上皮細胞鈉通道、水孔通道蛋白表達增加，腎臟潴留的水鈉積聚于組織間隙，隨著組織間液增加，液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，引起血漿容量增加。在心衰發(fā)生過程中，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活促進了水鈉潴留，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)、內(nèi)皮素及精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)系統(tǒng)。利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptide system，NPs)是拮抗水鈉潴留的有益激素，但是在心衰時出現(xiàn)絕對或相對分泌不足，引起神經(jīng)內(nèi)分泌失衡[3]。因此，容量超負荷的管理，必須從緩解淤血和神經(jīng)內(nèi)分泌治療兩方面著手。

盡管神經(jīng)激素治療降低了HFrEF患者死亡率[4]，但是缺乏臨床試驗來證實以容量干預為導向的藥物治療在急性失代償心衰或淤血癥狀加重的慢性心衰患者中的獲益。襻利尿劑是緩解淤血的治療基石，可減少循環(huán)血容量從而減輕充血，但降低了血漿滲透壓，可能會阻礙液體從組織向血管轉(zhuǎn)移，進而導致神經(jīng)激素激活，并可能使腎功能惡化，有必要重新聚焦于尋找更好的方法以達到更有效的利尿。近年來，新型的排水利尿劑——托伐普坦在各種病因?qū)е碌氖Т鷥斝乃ト萘砍摵芍委熤蟹e累了一定的臨床證據(jù)，在傳統(tǒng)治療(包括襻利尿劑)基礎上加上托伐普坦，可增加尿量，改善充血癥狀，不影響神經(jīng)激素和腎功能，有望成為減少心衰再入院和死亡率的潛在治療靶點[5]。

1 心衰容量超負荷與精氨酸加壓素

加壓素由下丘腦合成并儲存在垂體后葉。在生理條件下，隨著滲透壓濃度的增加或血漿容量的減少而釋放，其作用由V1a、V1b和V2受體介導，主要維持水分和血壓的穩(wěn)態(tài)。心衰時，精氨酸加壓素水平普遍升高。在心衰時，SNS和RAAS在滲透壓沒有增加的情況下觸發(fā)加壓素的釋放。反之，通過V1a受體刺激血管收縮，并通過V2受體(部分也是V1a受體)增加水潴留和尿液濃度；還可能通過V1b受體介導醛固酮的釋放?？傮w結(jié)果是增加血管阻力和前后負荷，降低心肌收縮力和血流灌注，誘導心室肥大、重塑和水潴留。此外，因腎臟對水的重新吸收造成血漿滲透壓下降，進而可能發(fā)生低鈉血癥，預示心衰的預后不良[6-7]。

心衰時低鈉血癥的發(fā)生有2種情況：容量超負荷引起的高血容量低鈉血癥和過度利尿引起的低血容量性低鈉血癥。第1種情況是多因素導致的，主要是由于在低心排血量繼發(fā)無效腎灌注的情況下，AVP持續(xù)釋放所致。液體限制和襻利尿劑是心衰患者高血容量/稀釋性低鈉血癥的主要治療方法，AVP拮抗劑和高滲鹽水是這種情況的潛在治療選擇。第2種情況的低鈉血癥，補充生理鹽水形式的鈉后即可挽救生命[8]。

有效阻斷AVP對V2受體的作用已成為容量超負荷情況下的潛在治療選擇，尤其是在低鈉血癥情況下。目前已經(jīng)上市的血管加壓素V2受體拮抗劑有2個：非選擇性考尼伐坦(conivaptan)[9]和選擇性托伐普坦(tolvaptan)。托伐普坦對V2受體的拮抗效力為考尼伐坦的5倍，安全性也比較好，該藥自2009年起在美國使用，批準的適應證是高血容量和正常血容量的低鈉血癥[10]。2010年日本批準托伐普坦的適應證是對傳統(tǒng)利尿劑抵抗的心衰容量超負荷，無論是否伴低鈉血癥[11]。2011年中國SFDA批準托伐普坦國內(nèi)上市，2014版中國心衰指南首次推薦，2018中國心衰指南[12]延續(xù)2014版推薦，且將推薦級別從Ⅱb提升到Ⅱa，推薦用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者。

托伐普坦是一種非肽類的AVP V2R拮抗劑。其選擇性地與位于腎臟集合管血管面的AVP V2R結(jié)合，導致水通道蛋白2(AQP-2)從集合管頂端膜脫落，阻止腎臟對水的重吸收，增加尿液中游離水排出量，減少水潴留，降低容量負荷；抑制cAMP生成和積聚，升高血漿中鈉離子濃度；增加游離水排出量，減少血管內(nèi)容量和壓力，提高血漿膠體滲透壓并降低毛細血管內(nèi)靜水壓，促使組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，消除組織器官水腫。與襻利尿劑不同，托伐普坦對血壓無明顯影響，不激活SNS、RAAS，不影響電解質(zhì)排出，對腎功能影響小，特別適用于合并低鈉血癥的水腫治療[13]。國內(nèi)外多項大型臨床研究均顯示托伐普坦在心衰容量管理中的獨特作用。托伐普坦這一新型利尿劑的問世，為心衰神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗提供了新的靶點。

2 托伐普坦在急性心衰容量超負荷治療中的使用

急性心衰包括急性失代償心衰(acute decompensation heart failure, ADHF)通常因充血和液體潴留的癥狀和體征突然發(fā)作和惡化，需要緊急住院和治療。緊急治療的主要目的是管理容量超負荷和血流動力學損害。ADHF與首次發(fā)作的急性左心衰有所不同，ADHF一般不會出現(xiàn)肺水腫和心源性休克，血液動力學相對穩(wěn)定，管理的重點是治療容量超負荷。襻利尿劑是緩解淤血的治療基石，但與其他心衰療法相比，指導利尿劑使用的可靠臨床試驗證據(jù)很少。托伐普坦作為一種新型的精氨酸加壓素V2R拮抗劑，以神經(jīng)激素調(diào)節(jié)為指導的利尿治療對某些特定情況的心衰患者淤血癥狀和臨床結(jié)局具有改善作用。

2003年至2017年發(fā)表的14個評價托伐普坦急性效應的RCT研究[11]表明，給藥時間、給藥劑量、與其他利尿劑的聯(lián)合等可能是托伐普坦治療急性心衰成功的關鍵。如果使用得當，托伐普坦是治療急性心衰的有力工具。

EVEREST臨床研究[14]是其中規(guī)模最大的一項，入選了2項相同的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共4 133例急性心衰住院患者(試驗A 2 048例, 試驗B 2 085例)。在入院48 h內(nèi)，患者被隨機分配至托伐普坦組(30 mg/d,n=2 072)或安慰劑組(n=2 061)，連續(xù)治療7 d。結(jié)果顯示，接受托伐普坦治療的患者在第1天的平均體質(zhì)量減輕更大(P<0.001)，第7天或出院前體質(zhì)量減輕亦顯著(P<0.001)。接受托伐普坦治療的患者比接受安慰劑治療的患者在第1天呼吸困難有所改善(P<0.001)。試驗B中使用托伐普坦后，第7天的水腫或出院情況顯著改善(P=0.02)，但在試驗A中未達到顯著水平(P=0.07)。兩組之間嚴重不良事件發(fā)生率相似，無過度腎功能衰竭或低血壓。日本進行的一項Ⅲ期臨床研究(QUEST)[15]納入110例常規(guī)利尿劑治療后仍有淤血癥狀和體征的心衰患者，隨機分為托伐普坦組和安慰劑組,連續(xù)治療7 d。托伐普坦組治療后體質(zhì)量減輕，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)，容量超負荷引起的淤血癥狀改善，其中頸靜脈怒張和肝腫大改善差異具有統(tǒng)計學意義。一項多中心、開放標簽、隨機對照試驗[16]，入選了217例AHF合并腎功能不全患者，按托伐普坦治療(15 mg/d，n=108)或常規(guī)治療(n=109)1∶1的比例入組，連續(xù)治療2 d，發(fā)現(xiàn)48 h內(nèi)托伐普坦組利尿效果優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.001)，呼吸困難緩解率在12 h、24 h、48 h明顯高于對照組。托伐普坦組腎功能惡化率與常規(guī)治療組相比相似(24.1%vs27.8%,P=0.642)。TACTICS-HF試驗[17]和SECRET研究[18]是2項急性心衰短期治療研究。TACTICS-HF研究入選了急性心衰發(fā)作伴有低鈉血癥(Na+≤140 mmol/L)患者，入院24 h內(nèi)隨機分為托伐普坦組(n=129)和安慰劑組(n=128)，2組均給予固定劑量的呋塞米，治療組在入組后0 h、24 h、48 h口服托伐普坦30 mg，結(jié)果24 h內(nèi)可更大程度地減少體質(zhì)量和體液，但是8 h和24 h呼吸困難緩解人數(shù)沒有達到預設的目標，直至48 h呼吸困難改善達到顯著差別。SECRET研究入選了250例急性失代償心衰患者，評估患者存在襻利尿劑抵抗(靜脈推注≥40 mg呋塞米后尿量≤125 mL/h)且伴有低鈉血癥，給藥方法是托伐普坦30 mg/d，連續(xù)7 d治療，自我評估呼吸困難改善情況。結(jié)果第1天托伐普坦組體質(zhì)量明顯減輕，但呼吸困難緩解與安慰劑組無差別，第3天托伐普坦組呼吸困難減輕較安慰劑組明顯。這2項研究中患者均以30 mg/d的劑量服用托伐普坦，未觀察到短期內(nèi)托伐普坦在保護腎功能方面優(yōu)于安慰劑組。

Kinugawa等[19]對上述14個RCT研究進行了薈萃分析指出，當托伐普坦大劑量使用時(>15 mg/d)尿量增加、體質(zhì)量減輕、血鈉水平增加優(yōu)于低劑量組，但是低劑量(≤15 mg/d)組腎功能惡化率低于高劑量組，在保存腎功能方面推薦托伐普坦7.5～15 mg/d給藥，因為每天服用30 mg托伐普坦，保護腎功能的優(yōu)勢將消失。

Oguri等[20]的小樣本研究進一步證實了托伐普坦低劑量是優(yōu)選的初始治療方案。將31例ADHF住院患者隨機給予托伐普坦7.5 mg,1次/d(n=15)或3.75 mg，2次/d(n=16)治療，隨機分組前，2組均接受呋塞米≥40 mg/d治療，連續(xù)治療7 d。2組間體質(zhì)量、血清鈉和肌酐水平、收縮壓、每日尿量和充血評分的時程變化相似。每日2次3.75 mg給藥組第2天到第7天的充血評分較第1天顯著降低(P<0.05)。研究結(jié)果表明，入院后12 h內(nèi)早期服用托伐普坦，1 d之后充血癥狀明顯改善，急性心衰患者每日1次7.5 mg或每日2次3.75 mg是優(yōu)選的治療方案。

3 托伐普坦治療對心衰患者長期預后的影響

EVEREST結(jié)局研究[21]是在短期研究基礎上，患者繼續(xù)口服托伐普坦30 mg/d至少60 d，在平均9.9個月中位隨訪時間內(nèi)觀察主要終點和次要終點的變化。結(jié)果顯示，全因死亡和心血管死亡、心衰住院以及心衰惡化等終點事件與安慰劑組相比沒有差異，但是在低鈉亞(<130 mEq/L)組ITT分析顯示，托伐普坦組患者的長期生存率改善。

Mentor研究[22]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察托伐普坦長期給藥對左心室射血分數(shù)(LVEF)下降(<30%)心衰患者心室重構影響的研究，所有入選的心衰患者接受標準抗心衰藥物治療至少3個月，且劑量穩(wěn)定2周才能入組，托伐普坦組(n=120)30 mg/d長期服用1年，結(jié)果托伐普坦組左室舒張末容積(LVEDV)指數(shù)、LVESV指數(shù)自基線水平分別下降了(1.8±10.7)mL/m2、(3.3±12.6)mL/m2，LVEF上升了(1.32±4.1)%，與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義，但是心衰住院和死亡的復合終點明顯減少(P<0.03)。

SMILE研究[23]是托伐普坦上市后的監(jiān)測研究。2011年至2015年間，43.6%連續(xù)接受托伐普坦治療的患者服用托伐普坦超過2周。在收集完整資料的1 883例患者中，80歲以上患者占48.6%，與80歲以下的患者相比，兩組有效性方面相似，充血癥狀治療2周顯著改善；安全性方面，大于80歲組口渴發(fā)生率低于80歲以下組，高鈉血癥發(fā)生率2組相似。此研究發(fā)現(xiàn)，較高起始劑量的托伐普坦與老年人群中出現(xiàn)高鈉血癥相關，因此，使用較低的劑量托伐普坦更佳。

Matsumoto等[24]回顧性分析105例住院期間首次接受托伐普坦(TLV)治療的ADHF患者出院后心臟事件發(fā)生率，主要終點是心臟死亡率，次要終點包括全因死亡率或因ADHF惡化而再次住院的綜合指標。根據(jù)門診TLV的使用及劑量分為3組：非TLV組(出院后未接受TLV治療，n=36)、TLV低劑量組(3.75 mg/d，n=27)和TLV高劑量(7.5 mg/d或15 mg/d，n=42)。結(jié)果顯示高劑量TLV組的生存率低于非TLV組，而低劑量TLV組的生存率最高(P=0.000 1)。對預測心臟病死率的臨床特征進行多變量Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，校正預測協(xié)變量后，低劑量TLV(HR=0.16，95%CI 0.01～0.93，P=0.040)和高劑量TLV(HR 2.43，95%CI 1.06～6.26，P=0.035)是顯著的預測因子。

EVEREST研究[14,21]發(fā)現(xiàn)，治療組中血漿AVP水平升高與死亡率相關。有學者認為作為對選擇性V2阻斷的反應，血漿AVP確實由于滲透壓的增加而增加，這可能導致不必要的V1a效應，推測這一效應抵消了長期V2拮抗作用的潛在益處。如果可能的話，將它們一起阻斷是有意義的，這將是對AVP效應的“全面”阻斷。一項聯(lián)合V1a和V2拮抗劑治療急性心衰的臨床試驗[25]結(jié)果與單純V2拮抗劑相似，聯(lián)合AVP拮抗是否必要，還需要更多的研究證實。Matsumoto等[24]的回顧分析似乎提示低劑量托伐普坦組長期使用生存率更高，低劑量保證了選擇性V2阻斷同時，不引起不必要V1a效應。

4 托伐普坦對腎功能的影響

與傳統(tǒng)排鈉利尿劑相比，托伐普坦不激活RAAS，因而用于心腎綜合征(cardiorenal syndrome, CRS)的患者，可使心衰癥狀好轉(zhuǎn)且不影響腎功能。Hiromi等[26]對122例急性心衰發(fā)作的患者進行回顧性評價發(fā)現(xiàn)，呋塞米基礎上聯(lián)合托伐普坦治療腎功能惡化發(fā)生率較單純呋塞米組低(8.5%vs24%,P=0.03)，亞組分析發(fā)現(xiàn)在左室功能不全和腎功能受損的患者獲益更明顯。Tominaga等[27]觀察到在慢性腎臟病(3b-5)心衰患者，托伐普坦聯(lián)合呋塞米治療較呋塞米劑量加倍，能取得更大的利尿效果，故腎功能減退時仍可使用小劑量普坦類藥物，但是血肌酐濃度>221 μmol/L時，普坦類的藥效將變?nèi)?；另外，在腎小球濾過率(GFR)小于20 mL/min的慢性腎衰患者中，由于腎功能明顯減退，普坦類藥物不出現(xiàn)水利尿作用，不建議使用。

綜上所述，慢性神經(jīng)激素藥物治療改善了心衰患者的發(fā)病率和臨床結(jié)局，但是傳統(tǒng)的襻利尿劑在住院患者的應用還沒有超出容量管理及改善急性心衰體征和癥狀外的作用。而新型排水利尿劑即AVP拮抗劑是神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗的另一個靶點藥物，在已經(jīng)公布的Mentor研究[22]中，長期應用托伐普坦減少了患者心衰再入院和死亡的復合終點，在EVEREST研究[14,21]和ACTIV研究[17]的事后分析中發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低高危低鈉亞組的死亡率，改善長期生存率。總之，急慢性心衰的容量管理是一項十分艱巨的挑戰(zhàn)，盡管理論上和部分臨床試驗顯示出托伐普坦治療的益處，但其作用有限，鑒于其高成本和不適用于嚴重肝腎衰竭患者，臨床謹慎推薦用于合并低鈉血癥的急性失代償心衰的容量管理。未來期待更多的臨床研究，以確定哪些HF人群最可能從托伐普坦治療中獲益。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。