二型糖尿病與牙周炎微生物組的雙向促進(jìn)因素

晏彩霞 李 燕

牙周炎(Periodontitis，PD)是一種由口腔微生 物產(chǎn)生慢性的局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的牙槽骨破壞和牙齒松動(dòng)脫落的疾病，是我國(guó)成年人喪失牙齒的首位原因。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)提示牙周炎與糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤等全身系統(tǒng)疾病相關(guān)[1]，已經(jīng)成為一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。牙周炎的發(fā)生和發(fā)展與多種病因和危險(xiǎn)因素有關(guān)，其中最重要的兩種是局部微生物群和宿主免疫反應(yīng)。糖尿病是一種引起脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝異常的代謝性疾病，有兩種基本類型，胰島素依賴的1 型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)和非胰島素依賴的2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)。大約有90%以上的糖尿病是T2D，截止2015 年，世界范圍內(nèi)T2D 患病人數(shù)達(dá)到4.15 億人，預(yù)計(jì)到2040 年將達(dá)到6.42 億人[2]。T2D的特點(diǎn)是胰島素抵抗或胰島素功能缺陷導(dǎo)致的高血糖、炎癥和高氧化應(yīng)激，并且可引起系統(tǒng)性并發(fā)癥，包括糖尿病高血糖、心血管疾病、中風(fēng)、腎功能障礙和眼睛損害，牙周炎被認(rèn)為是糖尿病的第六并發(fā)癥，牙周炎誘導(dǎo)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更是增加了27%～53%[3]。T2D和牙周炎均是影響全民健康的重要慢性疾病。二者的相互促進(jìn)關(guān)系和菌群－免疫調(diào)節(jié)機(jī)制一直是口腔醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，普遍認(rèn)為牙周微生物組在T2D的觸發(fā)和惡化進(jìn)程中對(duì)免疫系統(tǒng)和物質(zhì)代謝等的調(diào)控有重要作用。

1.牙周炎微生物組的改變

在牙周病中，微生物群落通過(guò)相互之間的協(xié)同和失調(diào)的整體機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)異常的宿主反應(yīng)，這種微生物間的協(xié)同作用可以增強(qiáng)群落細(xì)菌的定植和致病性。與單一菌種感染相比，共生微生物群落的致病性更高[4]。牙周炎微生物組能夠影響糖尿病患者的血糖控制水平，促進(jìn)糖尿病及并發(fā)癥的進(jìn)展。

1.1 牙周炎微生物組對(duì)糖尿病進(jìn)展的影響 目前對(duì)牙周炎微生物組促進(jìn)糖尿病發(fā)生發(fā)展的研究主要是臨床回顧性數(shù)據(jù)、縱向隊(duì)列研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎相關(guān)細(xì)菌會(huì)增加糖尿病患者血糖控制的難度，且糖化血紅蛋白水平顯著升高，行非手術(shù)牙周治療后，糖化血紅蛋白和全身炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)均降低[5]。Demmer 等發(fā)現(xiàn)齦下菌斑微生物組中的放線菌屬、變形桿菌屬和厚壁菌屬均與T2D的胰島素抵抗之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[6]，焦磷酸深度測(cè)序發(fā)現(xiàn)二氧化碳噬纖維菌屬的絕對(duì)計(jì)數(shù)在T2D 牙周炎患者的齦下菌群中也有顯著改變[7]。另外，牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌、白色念珠菌等在糖尿病中有更高的檢出率[8]。用牙齦卟啉單胞菌感染T2D小鼠之后，原有的葡萄糖耐受不良以及胰島素抵抗加重，血糖濃度也隨著感染時(shí)間的推移而升高[9]。牙周炎可通過(guò)增加糖化血紅蛋白的水平，導(dǎo)致腎病和心血管疾病等糖尿病并發(fā)癥發(fā)生，T2D 并發(fā)的牙周炎與心肌功能障礙加重顯著相關(guān)[10]。然而，目前尚無(wú)足夠的證據(jù)闡釋牙周炎微生物組通過(guò)何種機(jī)制影響了糖尿病的疾病狀態(tài)或血糖控制狀況?？赡苁茄乐芪⑸锔腥疽鸬谋姸嘌装Y因子的分泌和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，在系統(tǒng)疾病與牙周炎之間發(fā)揮著“橋梁”作用[11]；也可能是牙周微生物物種直接遷移和定植到遠(yuǎn)處器官引起的全身性炎癥作用[12]。

1.2 糖尿病對(duì)牙周炎微生物組的影響 糖尿病伴牙周炎患者的齦下微生物組也有著組成和比例的改變，進(jìn)而影響機(jī)體的調(diào)控。與牙周健康的患者相比，伴發(fā)牙周炎的T2D 患者的口腔微生物多樣性會(huì)進(jìn)一步降低，在門(mén)的水平上，放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)和變形菌門(mén)有較高的豐度，而擬桿菌門(mén)、螺旋體和互養(yǎng)菌門(mén)豐度較低；在屬的水平上，可發(fā)現(xiàn)多種菌屬在兩者間出現(xiàn)差異性富集：兼性雙球菌屬、艾肯菌屬、月形單胞菌屬、放線菌屬、梭桿菌屬在群落中的比例顯著升高[6,13,14]；在種的水平上，Zhou 等采用16S rDNA 基因克隆測(cè)序技術(shù)研究了糖化血紅蛋白＞6.5%，探診深度為4mm 以上的牙周袋菌斑，發(fā)現(xiàn)T2D 牙周炎患者的齦下菌斑中檢測(cè)出更高水平的“紅色復(fù)合體”細(xì)菌、具核梭桿菌、伴放線聚集桿菌和生痰二氧化碳噬纖維菌，生痰二氧化碳噬纖維菌也是一種糖酵解菌，可以酵解齦溝液中的葡萄糖，故而在有T2D的牙周炎患者中含量較高[13]；Casarin 等選擇了糖化血紅蛋白＞8%的T2D 及嚴(yán)重和廣泛性慢性牙周炎患者，采用16S rRNA 基因克隆測(cè)序技術(shù)檢測(cè)牙周袋＞5mm處的齦下生物膜，發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌和福塞斯坦納菌、Filifactoralocis的豐度在T2D 牙周炎中降低[14]。以上研究表明，糖尿病對(duì)口腔細(xì)菌豐度的影響有很大程度的差異，對(duì)于特定口腔細(xì)菌的變化幾乎沒(méi)有共識(shí)，考慮幾個(gè)因素可能會(huì)影響這種變異性，如高血糖的程度和持續(xù)時(shí)間，環(huán)境因素比如飲食和口腔衛(wèi)生，以及藥物等混雜因素的影響[15]，還有測(cè)序方法的局限性如隨機(jī)抽取序列進(jìn)行測(cè)定，也會(huì)帶來(lái)偏差。在不同血糖水平的情況下，T2D 對(duì)牙周炎微生物組的影響也有所差異，有研究將T2D牙周炎患者分為了血糖控制不良組和血糖控制較好組，收集其牙菌斑進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)兩者牙周微生物組種類差異不大，比例卻有所不同，使得齦下能夠酵解糖類的微生物數(shù)量增加，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血糖控制不良組主要有利于發(fā)酵糖類的微生物生存，尤其是與丙酸和琥珀酸產(chǎn)生相關(guān)的菌種，而形成丁酸和丙酮酸的菌種在血糖控制不良組中減少[16]。

糖尿病影響牙周菌群的具體機(jī)制目前尚未明確，有研究提出了三種不同可能性：第一，糖尿病患者唾液中的葡萄糖水平升高會(huì)促進(jìn)某些細(xì)菌種類的生長(zhǎng)；第二，糖尿病會(huì)導(dǎo)致口腔脫水使微生物多樣性的減少；第三，高血糖可能導(dǎo)致口腔環(huán)境的酸化，擾亂口腔微生物群[17]。還有研究認(rèn)為T(mén)2D與牙周炎相比，牙周微生物在屬水平并沒(méi)有差異，主要差異在于菌群致病性的變化，或是機(jī)體對(duì)于菌群的反應(yīng)不同[18]。

2.牙周炎微生物組與糖尿病相互促進(jìn)的多重因素

糖尿病和牙周炎的雙向作用關(guān)系主要表現(xiàn)在未治療的牙周炎可通過(guò)細(xì)菌刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，激發(fā)系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，作用于機(jī)體免疫細(xì)胞、脂肪因子以及脂質(zhì)和糖類的代謝，從而促進(jìn)胰島素抵抗；而未控制的糖尿病可通過(guò)改變牙周微生物群落、引起局部免疫功能紊亂、調(diào)節(jié)脂肪因子和物質(zhì)代謝來(lái)加重骨及支持組織的破壞，削弱其修復(fù)，從而加重牙周炎的進(jìn)展。本文我們綜合論述了牙周炎微生物組－糖尿病之間的潛在聯(lián)系可能涉及到的特異性免疫細(xì)胞的表達(dá)、局部和全身炎癥狀態(tài)的改變、血脂水平和物質(zhì)代謝等多個(gè)方面。

2.1 固有免疫與適應(yīng)性免疫 固有免疫是宿主防御的第一道防線。當(dāng)感染或損傷發(fā)生時(shí)，中性粒細(xì)胞可定位入侵的微生物，清除死亡的宿主細(xì)胞和碎片，然后通過(guò)啟動(dòng)自發(fā)凋亡從炎癥病灶中清除感染。Preshaw 等報(bào)道了牙周炎微生物組，如牙齦卟啉單胞菌可以延緩T2D 患者的中性粒細(xì)胞自發(fā)凋亡，從而導(dǎo)致感染持續(xù)存在，進(jìn)一步破壞宿主組織。而T2D 存在時(shí)，可以顯著增加牙周炎患者齦溝液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量，引起牙周局部的高炎癥反應(yīng)。與血糖控制良好的T2D 牙周炎患者相比，血糖控制不良的T2D 牙周炎患者，外周血中可檢測(cè)到更高水平的CD14+CD16+單核細(xì)胞；而牙周炎存在時(shí)，在兩種血糖狀態(tài)的T2D 患者中，均可以觀察到外周血中CD14+CD16+單核細(xì)胞比例顯著增加[19]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在牙齦卟啉單胞菌的誘導(dǎo)下，巨噬細(xì)胞向M1 型極化，并通過(guò)觸發(fā)炎癥反應(yīng)在T2D 患者的胰島素抵抗中發(fā)揮作用。而且，在脂多糖的刺激下，巨噬細(xì)胞表面TLR2 表達(dá)減少，吞噬功能降低，形成了一個(gè)允許牙周菌感染蓬勃發(fā)展的環(huán)境[20]。樹(shù)突狀細(xì)胞具有預(yù)防糖尿病發(fā)病的潛力以及輔助維持機(jī)體免疫細(xì)胞平衡的作用，在伴發(fā)牙周炎的T2D 小鼠中，頸部淋巴結(jié)和脾臟的免疫細(xì)胞數(shù)量增加，但是CD11b+樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量大幅減少[21]；與此同時(shí)，T2D 產(chǎn)生的晚期糖化產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)可以與細(xì)胞膜晚期糖化終產(chǎn)物受體(Receptor for AGE，RAGE)結(jié)合，激活單核細(xì)胞/ 巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子[22]。

適應(yīng)性免疫對(duì)糖尿病和牙周炎的進(jìn)展同樣至關(guān)重要。初步證據(jù)表明牙周炎患者的血糖控制與患者齦溝液中IL-17 濃度相關(guān)，最近的一項(xiàng)免疫組織學(xué)研究也表明，與單純牙周炎患者相比，T2D 合并牙周炎患者的Th17 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs)細(xì)胞比例較高[23]。在T2D 中患者中可發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的Th17 細(xì)胞，當(dāng)牙周病原菌入侵機(jī)體時(shí)刺激固有免疫系統(tǒng)，在TLR2/ 4的介導(dǎo)下被單核細(xì)胞識(shí)別，激活牙齦組織CD4+T 細(xì)胞內(nèi)的Th17/IL-17 軸使IL-17的產(chǎn)生增加并且高于健康人，而Th17的激活可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和B 細(xì)胞的促炎反應(yīng)，參與胰島素抵抗和牙周炎發(fā)展[24]。此外，牙周炎的存在還可以增加T2D 小鼠牙齦組織和血液中T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的數(shù)量，反過(guò)來(lái)，T2D的存在也會(huì)增加牙周炎小鼠的B 細(xì)胞數(shù)量，并且牙周炎患者的B 細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子譜與T2D 患者的B 細(xì)胞表達(dá)譜相似，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α) 和IL-1β，對(duì)牙周炎和糖尿病都存在著促進(jìn)作用[22]。

2.2 細(xì)胞因子 牙周病發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，個(gè)體間炎癥反應(yīng)的性質(zhì)也存在相當(dāng)大的異質(zhì)性，而炎癥是糖尿病和牙周病相互影響機(jī)制中不可或缺的一環(huán)。白介素(interleukin,IL)是聯(lián)系牙周炎和糖尿病的一種關(guān)鍵介質(zhì)。牙周炎微生物組的存在可增加T2D 患者血清中IL-1β 和IL-6的含量，破壞細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)，而伴發(fā)T2D的牙周炎患者齦溝液中其含量也會(huì)進(jìn)一步升高[25]。一項(xiàng)對(duì)130 名目標(biāo)人群進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，T2D 牙周炎患者與單純的牙周炎相比時(shí)，IL-17 和TNF-α的含量無(wú)差異，而TNF-α/ IL-4 和IL-6/ IL-4 在并發(fā)T2D 時(shí)顯著升高，提出血清細(xì)胞因子比值而非絕對(duì)細(xì)胞因子水平，可作為T(mén)2D 合并牙周炎患者全身炎癥前狀態(tài)的指標(biāo)[26]。TNF-α 參與早期炎癥反應(yīng)，也是牙周炎發(fā)生的主要促炎細(xì)胞因子。T2D可以明顯增加牙周炎患者血清中總TNF-α的含量，并且服用TNF-α 抑制劑可減輕患者的胰島素抵抗，并且阻止了牙周炎的進(jìn)一步加重，故也被認(rèn)為是牙周炎和糖尿病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵信號(hào)調(diào)制器[27]；T2D 患者血脂異?？梢源龠M(jìn)牙周病患者TNF-a 和IL-6 水平升高，TNF-α 可以參與骨代謝的調(diào)節(jié)，通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB 受體活化因子配體(Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand，RANKL)和骨硬化蛋白的表達(dá)增加，促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成來(lái)介導(dǎo)牙槽骨的吸收[28]。其他細(xì)胞因子在兩種疾病的存在下，也發(fā)生了一些變化，如牙周炎和糖尿病患者齦溝液中干擾素-γ 有相似的濃度；在合并糖尿病的牙周炎小鼠中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1 減少，而干擾素-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子含量增加，可以募集免疫細(xì)胞并產(chǎn)生一系列促炎介質(zhì)[25]。

2.3 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的分子，這些分子是由瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)酯素等組成的大家族。一方面，牙周感染釋放廣泛的促炎癥細(xì)胞因子、脂肪因子，導(dǎo)致其他慢性疾病出現(xiàn)，如肥胖導(dǎo)致的糖尿?。涣硪环矫?，脂肪因子過(guò)多分泌到機(jī)體血液中有助于建立炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致牙周組織中氧化終產(chǎn)物過(guò)度堆積[29]。瘦素作為被研究最多的脂肪因子之一，可通過(guò)負(fù)反饋回路抑制胰島素的產(chǎn)生，而胰島素可以刺激瘦素的產(chǎn)生。牙周組織炎癥可導(dǎo)致血清瘦素水平升高，在并存T2D的情況下，其含量進(jìn)一步增加，行非手術(shù)牙周治療后瘦素水平顯著下降，表明瘦素具有促炎的作用，可以誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞產(chǎn)生CRP、TNF-α 和IL-6，并在牙周炎初期增加自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞的數(shù)量[30]。抵抗素也是一類具有促炎作用的脂肪因子，因具有抵抗胰島素的功能而得名，在糖尿病合并牙周炎患者中，齦溝液抵抗素含量顯著增加，行牙周治療后減少[31]。與其他脂肪因子不同，脂聯(lián)素具有抗炎和抗糖尿病的作用，高脂聯(lián)素預(yù)示著胰島素敏感性的增加，脂聯(lián)素還可抑制肝臟糖異生并刺激胰島素分泌，此外，牙周炎患者行牙周治療后，血清脂聯(lián)素水平升高，從而改善整體健康狀況，代謝分析表示脂聯(lián)素與血漿甘油三酯、低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白呈正相關(guān)，血清脂聯(lián)素水平與空腹胰島素和CRP 呈負(fù)相關(guān)[32]。內(nèi)酯素可在身體多處發(fā)揮慢性炎癥的作用，在T2D患者中，內(nèi)酯素可損害血管內(nèi)皮功能，和動(dòng)脈粥樣硬化和慢性腎病相關(guān)，牙周炎的存在可使T2D 患者脂肪組織高表達(dá)內(nèi)酯素，且與牙周炎癥程度呈正相關(guān)，激活NF-kB 通路，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)[31,33]。

2.4 糖尿病對(duì)牙周炎骨代謝的調(diào)控 牙周炎的牙槽骨吸收是通過(guò)將RANKL與成熟破骨細(xì)胞及其前體表面的RANKL 結(jié)合而引起的，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和活化，骨保護(hù)素可與RANKL 競(jìng)爭(zhēng)RANK 結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成過(guò)程的減少。在牙周病患者齦溝液中可檢測(cè)到RANKL 升高，骨保護(hù)素下降，骨吸收形成。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者破骨細(xì)胞分化因子/ 破骨細(xì)胞抑制因子比值和炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平均增加，且經(jīng)牙周結(jié)扎感染細(xì)菌后的T2D 大鼠，牙周破骨細(xì)胞數(shù)量增加2～4倍，產(chǎn)生的RANKL 濃度較高，與破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加相吻合[30,34]。分析原因一方面可能是因?yàn)樘悄虿「淖兞丝谇晃⑸锝M，使其更具致病性，并能夠誘導(dǎo)更高的RANKL 表達(dá)，另一方面可能是因?yàn)樘悄虿〉拇嬖诳梢陨险{(diào)和延長(zhǎng)炎癥，產(chǎn)生更多的RANKL，導(dǎo)致由細(xì)菌性病原體引起的牙周病丟失更多的牙槽骨。

2.5 牙周炎和T2D 之間糖脂代謝的聯(lián)系 血脂異常是T2D的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，以高總膽固醇、高甘油三酯、低密度脂蛋白升高以及高密度脂蛋白降低為特征。在牙周炎患者中，齦出血部位探查率與總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白呈正相關(guān)，我們可以推測(cè)T2D 可以通過(guò)脂肪代謝增加牙周炎的嚴(yán)重程度。慢性牙周炎可通過(guò)NF-kB 途徑提高脂肪組織中Nampt 基因(編碼脂肪因子)的表達(dá)，致血清中TNF-α 和IL-1β 水平升高，隨著牙周炎嚴(yán)重程度的增加，控制不良的糖尿病患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和游離脂肪酸也增加[31,32]，高水平的脂質(zhì)和/ 或促炎細(xì)胞因子通過(guò)抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)或破壞胰腺β 細(xì)胞而導(dǎo)致胰島素抵抗[35]。當(dāng)牙齦卟啉單胞菌進(jìn)入機(jī)體后，可誘導(dǎo)高密度脂蛋白的氧化，提高脂肪組織表達(dá)的磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，影響脂肪組織代謝，氧化的高密度脂蛋白還可刺激單核細(xì)胞釋放TNF-α[36]。

在無(wú)糖尿病的牙周炎大鼠體內(nèi)可檢測(cè)到AGE沉積和晚期糖基化終產(chǎn)物受體RAGE的表達(dá)較健康者高，AGE-RAGE 軸可能是糖尿病相關(guān)牙周炎組織破壞和受損修復(fù)的重要途徑[22]。T2D 患者的高血糖狀態(tài)可使牙周組織的AGEs 增加，與在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的RAGEs 結(jié)合，炎性細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)釋放增加，從而提高牙周破壞過(guò)程[37-38]。而且，持續(xù)高血糖狀態(tài)和AGEs的聚集可使內(nèi)皮細(xì)胞以及血管的通透性發(fā)生改變，黏附分子表達(dá)增加，有利于炎癥過(guò)程，加速破壞結(jié)締組織和牙槽骨。另外，AGEs的聚集可引起牙周炎患者β-防御素增多，并且與牙周參數(shù)負(fù)相關(guān)[38]。

3.小結(jié)

糖尿病和牙周炎之間的相互關(guān)系突出了早期診斷在后期治療方案中的重要性，控制血糖可以改善糖尿病患者的牙周狀況，治療牙周感染可以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。雖然在過(guò)去的幾年中，我們已經(jīng)了解了這兩種疾病的相互影響，但這些知識(shí)大多是描述性的。目前，牙周炎與糖尿病的關(guān)系主要集中在鑒別微生物群的篩選、免疫調(diào)節(jié)的改變和物質(zhì)代謝的改變。牙周炎對(duì)糖尿病的促進(jìn)可能涉及炎癥因子/ 受體、氧化應(yīng)激、microRNA 等機(jī)制有待闡明；糖尿病對(duì)牙周炎的作用可能涉及脂肪因子通路、AGE/ RAGE、RANK/ RANKL 通路等?？傊?，牙周病糖尿病對(duì)微生態(tài)-上皮相互作用、軟組織降解、骨偶聯(lián)紊亂、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制的影響有待進(jìn)一步研究，以期在未來(lái)能夠準(zhǔn)確控制特異性免疫細(xì)胞或炎癥因子。在未來(lái)，對(duì)其機(jī)制的深入研究將使我們能夠準(zhǔn)確定位治療目標(biāo)，減輕代謝性疾病患者的負(fù)擔(dān)。