薏苡附子敗醬散在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用及研究進展

劉子婕，姚學(xué)權(quán)

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

0 引言

張仲景在其所著之《金匱要略》中首次提出薏苡附子敗醬散，并將其用以治療腸癰“膿成未潰，熱毒未盡，里虛夾熱，陽氣不行”證。此方組分僅有附子、薏苡仁、敗醬草三味，配伍精煉、用藥審慎，具有健脾溫腎，散結(jié)除膿，解毒消瘡癰的功效。通過查詢近二十多年的文獻資料，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其病因病機，擴大其治療范圍，將此方應(yīng)用于腫瘤及其并發(fā)癥的治療，臨床治療收益良好?，F(xiàn)將近年研究概況綜述如下。

1 組方方義及現(xiàn)代藥理研究

薏苡附子敗醬散出自《金匱要略·瘡癰腸癰浸淫病脈證并治》，常作為經(jīng)驗方用以治療“腸癰”，現(xiàn)多數(shù)醫(yī)家認為腸癰發(fā)病概因陽氣不振，濕熱蘊結(jié)，化腐成膿所致。故方取“薏苡十分、附二分、敗五分”配伍，其中薏苡仁擅健脾化濕，祛腐排膿，止腹痛拘攣；附子通滯且性辛溫，可佐制苦寒藥物以免損傷陽氣；敗醬草可解毒消癰、清熱排膿。再薏苡仁與附子二者同用可健脾行血解毒，與敗醬草相配可加強清熱除濕解毒之功。

部分學(xué)者[1]對此方的三味藥進行了現(xiàn)代藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)該方組分具有鎮(zhèn)痛消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的功效。有研究采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從薏苡仁中分離提取出一種名為薏苡仁油的中性油脂，該成分被發(fā)現(xiàn)在腫瘤的抑制及機體免疫的增強方面有突出作用；梁進昆等[2]通過臨床療效觀察和藥效學(xué)分析證實，以該成分為核心制成的廣譜抗癌新藥康萊特注射液，不僅具有鎮(zhèn)痛功效，能有效緩解晚期癌癥患者的痛苦，同時兼能抑制和殺傷癌細胞。沈德鳳[3]等報道敗醬草中的主要成分敗醬總皂苷有一定抗腫瘤作用。張濤等[4]研究證實敗醬草能影響腫瘤細胞周期，調(diào)控部分腫瘤細胞基因表達，加速腫瘤細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長增殖。林培慶[5]的研究發(fā)現(xiàn)敗醬草能抑制合胞病毒增殖、增強白細胞吞噬能力，因此其具有一定抗病毒、抗腫瘤的功效。任麗婭等[6]人的研究發(fā)現(xiàn)附子中的提取物可直接參與調(diào)控腫瘤細胞凋亡，表明附子在腫瘤治療方面作用明確而顯著。另張曉迪等[7]人通過建立實驗?zāi)Ｐ停芯堪l(fā)現(xiàn)附子能抑制SGC-7901腫瘤細胞的生長，使腫瘤細胞呈現(xiàn)明顯的凋亡趨勢，且對與藥物濃度和給藥時間呈較強依賴性。

2 抗腫瘤的臨床應(yīng)用

腫瘤屬中醫(yī)“虛勞”范疇，病位與肝、脾、腎有密切關(guān)系，基本病機多為氣血、痰毒、濕阻滯，郁久而成積，多伴正氣虧虛，脾陽虧損，腎陽不足。故治療因以培補脾腎，活血止痛，化痰消癰為主。薏苡附子敗醬散寒熱并用、虛實同補，用以祛邪抗癌療效堪夸。

2.1 婦科腫瘤

中醫(yī)學(xué)中婦科腫瘤沒有明確單獨的病名，散見于“積聚、癥瘕”等病證之中，發(fā)生多由于風(fēng)寒濕熱之邪內(nèi)侵，導(dǎo)致臟腑功能失常，氣血生化障礙，運行失調(diào)，痰、瘀、毒等有形之邪乘虛而生，日久滯而成積。臨床患者多正氣虧虛，氣滯血瘀，痰濕壅聚，邪毒凝結(jié)。范煥芳等[8]總結(jié)劉亞嫻教授治療晚期癌經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)臨證合用薏苡附子敗醬散，治療卵巢黏液性瘤癌變中氣不足兼癰毒內(nèi)蘊者有效，以附子溫通脾腎陽氣，薏苡仁滲濕健脾，祛瘀排膿，敗醬草清熱解毒散結(jié)消癰。刑聰麗等[9]報道安卓敏教授用中醫(yī)辯證治療老年性宮頸癌1例，辯證脾腎虧虛，濕熱內(nèi)生，氣血滯澀難行，方以二妙散、二至丸、消瘰方合薏苡附子敗醬散加減，共奏行氣健脾，活血化瘀，軟堅消結(jié)之功。另外榮菁雯、王蘭英[10]報道其在臨床中體會到薏苡附子敗醬散辯證施治治療卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等以腹痛為主癥的下焦癌病療效顯著。

2.2 消化系腫瘤

大腸癌歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)所言“鎖肛痔”及“腸覃”范疇，其發(fā)病多因機體本身精血不足，臟氣虧虛，外邪乘虛而入，致使脾腎雙虧，肝腎陰虛，肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血陰陽失司，氣滯血瘀、痰結(jié)毒聚而成積。病性屬本虛而標實，以濕毒為核心，寒熱為綱，與肝脾腎三臟相關(guān)，治以益氣扶正，健脾利濕，清熱解毒，溫通腎陽，祛邪消癥為主。李娟，楊柱等[11]總結(jié)國醫(yī)大師劉尚義教授運用薏苡附子敗醬散治療疾病的臨證經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)薏苡附子敗醬散對于直腸癌患者有效。劉教授運用薏苡附子敗醬散清熱祛濕，溫運脾腎之陽，消積導(dǎo)滯之功，以薏苡仁清熱解毒，附子辛熱散結(jié)，補火助陽，溫通氣機，敗醬草清熱利濕，活血化瘀，療效顯著。周強等[12]報道仝小林教授運用薏苡附子敗醬散治療直腸癌術(shù)后驗案1則，辨證為濕毒蘊結(jié)、正氣虧損，以薏苡附子敗醬散加減健脾清熱，溫運寒濕，活血化瘀。韓冬等[13]總結(jié)王禹堂診治大腸癌經(jīng)驗，其中寒證者多因素體不盛，或脾氣虧虛，或飲食不節(jié)，喜食寒涼，或久病脾腎陽虛，臨證多以參苓白術(shù)散合薏苡附子敗醬散加減，起健脾祛濕止瀉，解毒祛瘀抗癌之效。杜艷林等[14]對33例大腸癌術(shù)后患者進行研究，發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服薏苡附子敗醬散治療，其化療毒副反應(yīng)的發(fā)生率較單純化療組低的同時患者生存率卻更高。對于晚期結(jié)直腸癌不能行手術(shù)治療的患者而言，薏苡附子敗醬散雖不能提高腫瘤近期客觀療效，但也能在一定程度上改善癥狀、提高生活質(zhì)量。聶丹[15]等人收集76例IV期結(jié)直腸癌(寒熱錯雜型)患者，在給予口服薏苡附子敗醬散同時聯(lián)合XELOX方案化療，結(jié)果證實加予薏苡附子敗醬散確能更有效降低CEA、CA-199腫瘤標志物水平，改善大便隱血情況，提高化療耐受性。另有嚴敏、趙文斌[16]報道沈繼澤教授運用薏苡附子敗醬散治療食道癌（潰瘍型）1例，癥見飲食梗阻，食入即吐，胸背疼痛，大便干結(jié)，舌色紅、苔薄、脈象細滑。辯證屬熱毒壅盛，陰液虧損，方選薏苡附子敗醬散加味，治療效果顯著。

2.3 泌尿系腫瘤

泌尿系腫瘤包括腎癌、膀胱癌、前列腺癌等，其中最常見、惡性程度最高的就是腎癌。因其對激素治療及放化療均不敏感，故目前手術(shù)治療仍是早期腎癌患者的首選方案。但在我國腎癌患者通常發(fā)現(xiàn)較晚，確診時往往已不符合手術(shù)指征。王蘭英教授[17]認為腎癌發(fā)病機制主要是癌毒留于腎絡(luò)，致使熱壅血瘀，血敗肉腐，局部屬實，整體屬虛，應(yīng)以調(diào)整陰陽為基本原則，補虛兼瀉實，實則瀉之，以薏苡附子敗醬散抗癌解毒，其中敗醬草味苦，微寒，入肝經(jīng)，破瘀消癰；薏苡仁祛濕排膿，健脾利水；附子辛熱，補火助陽，振奮陽氣，共奏溫陽化瘀排膿解毒之功。

2.4 腫瘤并發(fā)癥

現(xiàn)今惡性腫瘤患者與日俱增，除腫瘤自身外，諸多腫瘤相關(guān)合并癥不僅會加大治療難度，更有甚者會危及生命，盡管在腫瘤的治療上現(xiàn)代醫(yī)家一直提倡“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，但往往多數(shù)患者在臨床確診時已錯過最佳治療時機。引入中醫(yī)藥的診斷和治療，運用祖國醫(yī)學(xué)“治未病”的思想，更早地預(yù)防、更好地治療腫瘤并發(fā)癥，才能延長患者的生存期，提高患者的生存質(zhì)量。肺癌引起的上腔靜脈阻塞綜合征可危及生命，臨床對于此種情況可采用縮瘤術(shù)，減輕壓迫，但單純的西醫(yī)手術(shù)治療具有很有局限性。辛海等[18]應(yīng)用千金葦莖湯、桔梗甘草湯與薏苡附子敗醬散加減，辨證施治，成功治愈1例肺癌急性上腔靜脈綜合征患者。此外還有臨床資料[19]表明合用薏苡附子敗醬散改善結(jié)腸癌術(shù)后便秘情況療效也十分顯著。

3 抗腫瘤的實驗研究

3.1 抑制細胞增殖

腫瘤的生長常受多種因素的影響，其中腫瘤細胞的增殖速度為重中之重，因此抑制其增殖，對腫瘤治療的極為重要。近年來數(shù)項國內(nèi)外研究[20,21]發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)Treg細胞具有免疫抑制功能，可向效應(yīng)性T細胞傳遞抑制性信號，協(xié)助腫瘤細胞規(guī)避免疫監(jiān)視，從而促進腫瘤的生長。顧凱娟[22]及其團隊發(fā)現(xiàn)薏苡附子敗醬散可直接干預(yù)Treg細胞轉(zhuǎn)錄因子以調(diào)節(jié)Treg細胞數(shù)量、抑制Treg細胞功能從而達到抑制腸癌細胞增殖的目的。張春虎等[23]人發(fā)現(xiàn)加味薏苡附子敗醬散含藥血清可抑制人肝癌Bel-7404細胞的增殖，且其抑制程度與藥物藥物濃度密切相關(guān)，張春虎等人認為其作用機制可能與薏苡附子敗醬散中部分組分具有調(diào)節(jié)Notch信號及其下游靶分子表達的作用。

3.2 影響細胞因子表達

細胞因子及其受體表達的改變是影響腫瘤轉(zhuǎn)化和腫瘤進展的一個重要因素。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）對細胞的增殖、生長、分化和運動都有重要的調(diào)節(jié)作用，在炎癥過程、免疫抑制和腫瘤的發(fā)展中扮演重要角色[24]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-6（IL-6）均具有調(diào)控瘤內(nèi)血管、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)細胞壞死、凋亡的功能，可從多個方面參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。韓嘯等[25]用薏苡附子敗醬散為基礎(chǔ)方對H22荷瘤小鼠進行干預(yù)，通過觀察小鼠生存狀態(tài)、檢測小鼠血清中IL-6等細胞因子的含量及變化，探討該方對H22荷瘤小鼠有無抑瘤作用及是否會影響細胞因子的表達，結(jié)果表明當薏苡附子敗醬散方中有效組分達到最佳配伍水平時，能有效提高TNF-α、IL-6等抗瘤因子的表達水平，降低TGF-β1等促瘤因子的水平，有較顯著的抑瘤作用。

3.3 誘導(dǎo)細胞凋亡

細胞凋亡是生理性的細胞自殺現(xiàn)象，具有維持正常細胞數(shù)量在組織及器官中生長及死亡動態(tài)平衡的作用。有研究[26]發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制之一就是誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。通過特定因素干預(yù)影響，使腫瘤細胞在相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路調(diào)控下發(fā)生特性改變，即可誘導(dǎo)細胞凋亡。張露蓉、孫燕等人[27]為考察薏苡附子敗醬散抗肝癌生長的作用機制，采用四甲基偶氮唑鹽（MTT）法、流式細胞術(shù)檢測及Western blot檢測法對給藥后的C57BL/6荷瘤小鼠進行檢測，結(jié)果顯示給藥組小鼠體內(nèi)的抗腫瘤細胞凋亡蛋白Bcl-2的表達降低，促瘤細胞凋亡蛋白Caspase-3等的表達升高，證實薏苡附子敗醬散抗癌作用的機制與其能有效調(diào)控腫瘤凋亡相關(guān)蛋白的表達，誘導(dǎo)腫瘤凋亡有關(guān)。宋姍姍等[28]也發(fā)現(xiàn)當薏苡附子敗醬散中各有效組分如醬草總黃酮、附子總生物堿等達最適宜濃度比例時，可顯著加快肝癌細胞SMMC—7721凋亡速度。

3.4 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群作為人體內(nèi)共生微生物種群數(shù)量最龐大、構(gòu)成最復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，近年來已成為研究熱點[29]。不同菌群之間互相依存、制衡，維持著腸道的微生態(tài)平衡，腸道菌群失調(diào)會直接影響宿主的腸道環(huán)境，目前已有諸多研究[30,31]證實結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群的變化密切相關(guān)。張璐等人[32]通過對APCMin/+小鼠進行薏苡附子敗醬散灌胃研究其減少小鼠腸道腫瘤發(fā)生的作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，薏苡附子敗醬散組小鼠腸道菌群中乳酸菌屬、雙歧桿菌屬等有益物種呈明顯上升趨勢，擬桿菌屬、norank_f_Erysipelotrichacea等致病物種豐度明顯降低，證實了薏苡附子敗醬散抗腫瘤的功效與其能改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)菌群多樣性有關(guān)。這為臨床應(yīng)用薏苡附子敗醬散治療腸癌提供了新的思路。

4 討論與展望

腫瘤的發(fā)生多是虛實夾雜，錯綜復(fù)雜，且病程日久，遷延反復(fù)，久則痰瘀阻滯，脾氣不足，腎陽虧虛，治當溫腎助陽，溫運脾陽，健脾祛濕，活血化瘀，行氣散結(jié)。目前的研究表明，薏苡附子敗醬散可廣泛應(yīng)用于腫瘤及腫瘤切除術(shù)后、并發(fā)癥、放化療等各階段，可控制實體腫瘤的生長，減少藥物毒、副反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存期等。目前薏苡附子敗醬散仍多以治療腸炎、婦科炎癥為主，其在腫瘤治療的臨床應(yīng)用上，應(yīng)以中醫(yī)診斷辯證為基礎(chǔ)，在偱證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，不局限于疾病的部位、類型和分期，進一步擴大其治療范圍?，F(xiàn)今科學(xué)技術(shù)發(fā)展程度高，應(yīng)借助分子生物學(xué)及細胞生物學(xué)等技術(shù)開展系統(tǒng)的實驗研究，明確薏苡附子敗醬散及其中三味藥的有效成分及其抗腫瘤的機制和作用，為臨床提供更多的依據(jù)，使其具有更高的可信度。