性激素與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性分析

林蘇，張晗，高碧燕

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南省腫瘤醫(yī)院，云南省癌癥中心，云南 昆明 650118）

0 引言

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居于第二位[1]。近年來(lái)，其發(fā)病率呈上升及年輕化趨勢(shì)，在發(fā)展中國(guó)家占據(jù)重大比例，嚴(yán)重危害女性健康及社會(huì)發(fā)展[2]。宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)癌前病變到癌變的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其主要病因?yàn)楦呶Ｐ汀⒊掷m(xù)性的HPV感染，同時(shí)也與吸煙、多個(gè)性伴侶、性生活過(guò)早、性傳播疾病、經(jīng)濟(jì)狀況低下、免疫抑制疾病、陰道內(nèi)環(huán)境改變、內(nèi)分泌機(jī)制、生理解剖結(jié)構(gòu)的變化等有密切關(guān)系[3]。然而，除常規(guī)宮頸癌篩查外，關(guān)于這些輔助因素的研究較少，其增加患癌風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚。隨著宮頸癌發(fā)生的年輕化，不禁讓人聯(lián)想到，內(nèi)分泌機(jī)制下激素水平的變化是否對(duì)宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展存在影響。有研究報(bào)道，在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,性激素（如雌激素、孕激素、泌乳素等）與陰道微環(huán)境、hpv感染存在相關(guān)性。性激素通過(guò)涉及炎癥和免疫反應(yīng)的直接和間接機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)性傳播感染的易感性，但其確切相關(guān)性尚未明確[5-6]。Patricia Luhn 等人研究支持荷爾蒙因素對(duì)HPV感染到宮頸癌階段起到推動(dòng)作用[4]。遵守現(xiàn)行的宮頸癌篩查指南，應(yīng)將這些增加宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素（如激素水平的變化）降至最低。

1 理論依據(jù)

性激素調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)分泌功能。

卵巢是女性的重要生殖器官，其主要功能是產(chǎn)生卵子、排卵并分泌性激素。常規(guī)的性激素測(cè)定包括：促卵泡雌激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）的測(cè)定，正常范圍內(nèi)的激素水平受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)，貫穿著機(jī)體的整個(gè)周期，維持各個(gè)系統(tǒng)的平衡[7]。激素水平的高低對(duì)機(jī)體都存在一定的影響，過(guò)度的激素刺激下，機(jī)體同樣會(huì)發(fā)生病變甚至癌變，例如子宮內(nèi)膜癌，目前同樣有報(bào)道指出，雌激素的過(guò)度刺激會(huì)使宮頸腺癌發(fā)病率升高，具體機(jī)制有待考證。當(dāng)卵巢功能遭到破壞，性激素水平減低后對(duì)女性造成諸多影響，例如引起患者出現(xiàn)煩躁、潮熱、 陰道干燥等圍絕經(jīng)期癥狀，同時(shí)泌尿系疾病、骨質(zhì)代謝異常、心血管疾病、神經(jīng)方面、甚至心理方面疾病發(fā)病率明顯上升[8]。目前大量數(shù)據(jù)指出激素補(bǔ)充治療是解決目前激素缺乏的主要方法，但它仍存在較多爭(zhēng)議，對(duì)于部分與激素相關(guān)的惡性腫瘤，激素補(bǔ)充治療是否對(duì)預(yù)后、復(fù)發(fā)存在影響。故需進(jìn)一步掌握性激素與這些惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的關(guān)系。

2 性激素與宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展

（1）性激素對(duì)宮頸癌的影響

性激素促進(jìn)子宮的發(fā)育, 以子宮內(nèi)膜的周期性變化最著，宮頸上皮細(xì)胞同樣隨著雌孕激素水平的高低分泌黏液的量及性質(zhì)（物理、化學(xué)性質(zhì)）發(fā)生周期性改變[9]。目前在子宮頸的正常和癌性組織中鑒定出雌激素受體（ERa）[10-14]。當(dāng)性激素對(duì)靶器官作用異常時(shí)，就會(huì)發(fā)生病變甚至癌變。研究報(bào)道宮頸腺癌中雌激素受體超過(guò)其他病理類型的宮頸癌，指出雌激素是宮頸腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，它與內(nèi)膜腺癌類似, 受雌激素刺激的影響[11]；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌二醇可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度水平，從而具有促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、抗凋亡作用[12]。綜上可知，激素水平本身與宮頸癌的發(fā)病相關(guān)，生理性水平的雌激素可以維持機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)定，但當(dāng)激素異常時(shí)，容易導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

（2）性激素與HPV感染的相關(guān)性

HPV的感染與多因素相關(guān), 如年齡、 性活動(dòng)、 妊娠次數(shù)、免疫、內(nèi)分泌狀態(tài)等[15]。不同年齡段婦女感染HPV病毒，其感染嚴(yán)重程度、HPV分型、HPV清除率等存在差異性。Sehneider等人研究指出妊娠期期患者其HPV陽(yáng)性率高于非妊娠期[14]。通過(guò)調(diào)查人群中避孕藥使用率發(fā)現(xiàn)口服避孕藥增加了CINII-CINⅢ的發(fā)病率，增加了HPV感染的危險(xiǎn)度[17]。Woodruff和Peterson 研究發(fā)現(xiàn),孕婦生殖道HPV感染所致的銳濕疣長(zhǎng)得快，數(shù)量多，產(chǎn)后明顯消退[18]。胡艷君等人認(rèn)為妊娠期HPV感染率升高, 且HPV-DNA水平上升, 可能與妊娠期雌、孕激素水平升高有關(guān)。激素可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子水平途徑來(lái)影響 HPV感染病變的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。激素調(diào)控增高了生殖細(xì)胞對(duì) HPV的易感性[19]。雌激素本身已被證明可對(duì)含有人惡性細(xì)胞系的人乳頭瘤病毒中的病毒基因組進(jìn)行激活，并誘導(dǎo)宮頸癌變。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)性激素影響HPV感染的主要機(jī)制如下：高危HPV的致癌潛力部分源于其 E6 和E7 癌蛋白分別使有效的細(xì)胞腫瘤抑制蛋白 p53 和 pRb 失活的能力。對(duì)HPV轉(zhuǎn)基因小鼠模型的最新研究證明：雌激素及宮頸癌核受體與HPV癌基因結(jié)合可促進(jìn)宮頸癌，高危HPV18 E6和E7癌基因受內(nèi)源性病毒啟動(dòng)子控制，雌激素誘導(dǎo)E6 和 E7的表達(dá)[19]；宮頸癌中 HPV 和雌激素之間協(xié)同作用的模型中提出：HPV基因產(chǎn)物可以增強(qiáng)或抑制雌激素刺激ERa轉(zhuǎn)錄活性。雌激素可能通過(guò)ERa或其他方式激活HPV 癌基因的表達(dá)[13]。 HPV和雌激素之間的相互作用可能有助于這些病毒和細(xì)胞因子在引起宮頸癌中的協(xié)同作用。在感染人乳頭瘤病毒的宮頸上皮細(xì)胞中，雌二醇向16a-羥基雌酮（雌激素反應(yīng)性腫瘤的可能危險(xiǎn)因素）的轉(zhuǎn)化率升高[20]。越來(lái)越多的研究指出性激素在HPV感染、誘發(fā)宮頸癌變的整個(gè)過(guò)程中起重要推進(jìn)作用，但目前臨床中仍缺乏相關(guān)研究明確性激素水平的變化與HPV感染的具體關(guān)系，所以需要大量臨床數(shù)據(jù)分析性激素與HPV感染的相關(guān)性。

（3）性激素與陰道微環(huán)境的相關(guān)性

女性陰道微生態(tài)環(huán)境包括陰道的解剖結(jié)構(gòu)、微生態(tài)菌群、局部免疫系統(tǒng)及機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能等，是動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)[21]。陰道微生態(tài)復(fù)雜、靈敏，易受多種因素影響而發(fā)生變化。年齡、激素水平、手術(shù)、外傷等均可影響陰道微生態(tài)，但在正常情況下，各種因素能夠相互制約、相互調(diào)節(jié)，維持穩(wěn)定[22]。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)激素水平的下降，陰道內(nèi)環(huán)境受到影響，各種陰道內(nèi)疾病接踵而至。研究指出性激素在調(diào)節(jié)女性生殖道免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，性激素通過(guò)涉及炎癥和免疫反應(yīng)的直接和間接機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)性傳播感染的易感性[23]。主要機(jī)制如下：(I)陰道黏膜層的復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞受雌激素的影響，發(fā)生周期性的增生、變厚，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖原含量增加，利于陰道內(nèi)獨(dú)特的微生態(tài)菌群（以乳酸桿菌為主）的生長(zhǎng)；研究發(fā)現(xiàn)，用雌二醇(E2)治療小鼠極化子宮上皮細(xì)胞在暴露后24小時(shí)內(nèi)顯著降低跨上皮電阻（TER）。與雌二醇相比，與孕酮、皮質(zhì)醇、醛固酮和二氫睪酮的孵化對(duì)TER沒(méi)有影響。在雌激素受體（ER）拮抗劑共孵育后，E2降低TER的能力受到抑制。（Ⅱ）雌激素增加上皮細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)能力，研究表明，雌二醇和孕酮調(diào)節(jié)子宮、宮頸陰道分泌物中IgA和IgG的水平調(diào)節(jié)子宮和陰道抗原呈遞。響應(yīng)雌二醇，IgG 的濃度梯度從血液迅速流向子宮腔；當(dāng)血液中的 E2 水平最高時(shí)，陰道細(xì)胞的抗原呈遞在二頭肌中最高。(Ⅲ)雌激素提高微生物活性和增加細(xì)胞因子/趨化因子分泌，增加對(duì)病原體的吞噬效應(yīng)、抑制病原微生物生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道局部抗感染、抗腫瘤能力起重要作用[23]。此外研究發(fā)現(xiàn)陰道內(nèi)微生物菌群、局部免疫的破壞貫穿著HPV感染到宮頸癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后整個(gè)過(guò)程，陰道微生態(tài)失調(diào)可增強(qiáng)HPV病毒的表達(dá)，從而誘發(fā)宮頸病變[19-21]。吳秋萍等研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌術(shù)后性激素水平的變化及陰道微生態(tài)進(jìn)一步遭受破壞，陰道乳酸桿菌極其缺乏，容易發(fā)生陰道感染性疾病，尤其是HPV持續(xù)性感染。最終導(dǎo)致陰道上皮細(xì)胞出現(xiàn)異常增生甚至癌變[24]。綜上可知，性激素與雌性陰道微生態(tài)有關(guān)，與陰道內(nèi)免疫反應(yīng)存在聯(lián)系。通過(guò)了解性激素與女性生殖道之間存在的相互作用，可以確定新的途徑，以防止?jié)撛诘牟≡w和提高婦女生殖健康的質(zhì)量。

3 性激素在宮頸癌治療后的應(yīng)用

宮頸癌根治術(shù)（保留或切除卵巢）、放化療后對(duì)卵巢功能都存在一定的影響，機(jī)體卵巢功能受損，導(dǎo)致雌激素的分泌減少，研究表明雌激素缺乏將會(huì)給各個(gè)器官功能的退化。通過(guò)對(duì)宮頸癌患者綜合治療, 能明顯減輕患者卵巢功能喪失所引起的圍絕經(jīng)期癥狀, 提高患者生活質(zhì)量[8]。目前HRT（激素替代療法）是否會(huì)對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移造成影響仍存在質(zhì)疑。鄭睿敏等人提出不同病理類型宮頸癌所表達(dá)的激素受體存在差異性，HRT對(duì)宮頸鱗癌、腺癌的影響不同, 對(duì)前者可能有保護(hù)作用, 而對(duì)后者有負(fù)面影響。同時(shí)指出：曾用雌激素加孕激素方案者, HPV感染的持續(xù)時(shí)間和潛伏期明顯延長(zhǎng)；絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期使用 HRT可能導(dǎo)致 HPV相關(guān)疾病增加, 建議她們?cè)?HRT中或停用后均應(yīng)進(jìn)行早期的防癌檢查[25]。丁紅巖等人通過(guò)小樣本激素替代療法實(shí)驗(yàn)中提出宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者使用激素替代治療后能明顯改善由低雌激素引起的不良癥狀，提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)短期內(nèi)不會(huì)對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后造成影響[26]。然而，到目前為止沒(méi)有研究顯示宮頸腺癌使用HRT會(huì)對(duì)患者的腫瘤結(jié)局產(chǎn)生不利影響，但大部分學(xué)者仍對(duì)此問(wèn)題持謹(jǐn)慎態(tài)度，Levgur M. 明確指出對(duì)有宮頸腺癌史的患者禁用HRT[27]。激素治療是把雙刃劍，可以緩解因激素缺乏產(chǎn)生的一系列癥狀，但激素本身與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，其是否對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移存在潛在影響有待考證，故使用時(shí)需謹(jǐn)慎考慮。

4 小結(jié)

宮頸癌患者大多存在不同程度的陰道微生態(tài)失調(diào)（主要為乳酸桿菌減少及功能降低），HPV感染等情況，不同年齡的宮頸癌患者其陰道微環(huán)境、HPV感染嚴(yán)重程度、腫瘤大小、病變嚴(yán)重程度存在差異性。當(dāng)經(jīng)過(guò)手術(shù)、放化療等應(yīng)激條件后，對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸造成影響，導(dǎo)致其激素水平的改變，同時(shí)也導(dǎo)致宮頸癌陰道微生態(tài)進(jìn)一步紊亂。性激素水平的改變及陰道微環(huán)境紊亂的情況對(duì)宮頸癌皆存在影響，分析性激素與宮頸癌之間的關(guān)聯(lián)對(duì)預(yù)防、治療宮頸癌提供更多幫助。若調(diào)整血清性激素水平或者改善其微生態(tài)紊亂情況有望成為宮頸癌治療的重要靶點(diǎn)。但是，目前對(duì)宮頸癌患者血清激素水平、陰道微生態(tài)狀況、HPV感染三者之間的相關(guān)性分析研究相對(duì)較少，本課題擬對(duì)健康女性、癌前病變及宮頸癌患者治療前后進(jìn)行血清性激素水平的測(cè)定及陰道微生態(tài)進(jìn)行形態(tài)學(xué)及功能學(xué)檢測(cè)，結(jié)合HPV感染情況進(jìn)行研究分析，從大樣本對(duì)比性分析中尋找出激素水平對(duì)宮頸癌患者陰道微環(huán)境改變及HPV感染的相關(guān)性；明確血清激素水平、陰道微生態(tài)、HPV感染三者之間存在的關(guān)聯(lián)及三者對(duì)宮頸癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的影響。為宮頸癌預(yù)防及防治復(fù)發(fā)提供有效理論依據(jù)。