CRRT導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的研究進展

王玲，李先輝，田鋒

（1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 張家界 427000；2.張家界市人民醫(yī)院，湖南 張家界 427000）

0 引言

持續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）指一組連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的體外血液凈化的治療技術(shù)[1]。臨床上可根據(jù)患者的病情調(diào)整治療時間，但一般CRRT基本持續(xù)治療24h以上。1977年,德國Kramer[2]將連續(xù)性血液濾過引入了血液透析領(lǐng)域，開啟了CRRT的時代。我國的CRRT事業(yè)90年代后期才逐漸開始發(fā)展起來。季大璽等[3]2000年在我國首次引入連續(xù)性血液凈化這一新的理念,發(fā)展到目前，CRRT已普及全國,包括各個醫(yī)院腎病科及重癥監(jiān)護室都在對患者應(yīng)用CRRT治療這一治療措施。與傳統(tǒng)的維持性血液透析相比，CRRT基本避免了透析過程的“非生理性”治療缺陷，具有血流動力學(xué)穩(wěn)定、液體平衡、溶質(zhì)清除率高、營養(yǎng)支持及清除炎癥介質(zhì)等功能。在危重患者治療中，CRRT 應(yīng)用范圍己超過急性腎功能衰竭的腎病治療領(lǐng)域，逐步拓展至各類急危重癥疾病的非腎臟病領(lǐng)域，包括急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能衰竭、嚴重感染、重癥急性胰腺炎、藥物中毒等。CRRT常見的并發(fā)癥包括：出血、血栓形成、感染、低溫、低血壓等。其中，導(dǎo)管相關(guān)性血栓（catheter-related thrombosis，CRT）是CRRT患者常見并發(fā)癥之一。本文主要對CRRT患者導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的研究進展，導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的影響因素及早期評估工具進行綜述。

1 CRRT導(dǎo)管相關(guān)性血栓概述

目前，由于臨床CRRT治療對象通常為危重患者，且治療時間長，故一些并發(fā)癥的發(fā)生率較高，且程度較重，護理工作難度較大。臨床CRRT治療最常選用的血管通路是中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter，CVC），與普通維持性透析患者血管通路的選擇有所區(qū)別。普通維持性血液透析的患者首選的血管通路一般是自體動靜脈內(nèi)瘺。但是，自體動靜脈內(nèi)瘺并不適用于CRRT治療患者，主要原因是 CRRT 的治療對象往往為重癥患者，大多數(shù)患者病情比較危急且需馬上透析治療，動靜脈內(nèi)瘺需要較長時間“成熟”才能使用。同時，由于CRRT治療時間比較長，通常超過24h，而普通維持性透析只需要4h左右，CRRT治療時如果選擇動靜脈內(nèi)瘺或移植血管，就比較容易發(fā)生針管移位、出血及對管壁的持續(xù)損傷。所以，中心靜脈導(dǎo)管是CRRT治療最常選擇的血管通路， CVC的明顯優(yōu)勢是其相對容易插入和立即啟動透析的能力，最常使用的是無滌綸套非隧道雙腔血液透析導(dǎo)管。CRRT 治療是否按計劃順利完成以及治療的效果，在極大程度上由血管通路的功能決定，中心靜脈導(dǎo)管功能良好是CRRT高效持續(xù)進行的必要條件。其中導(dǎo)管移位、導(dǎo)管貼壁、導(dǎo)管脫出、導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成，感染等是導(dǎo)管功能不良的常見原因，而血栓形成是最常見的原因[4]。Gunawansa N[5]等研究也證實，臨床使用CVC遇到的最常見并發(fā)癥之一是導(dǎo)管相關(guān)血栓形成，CRT可能導(dǎo)致多達30%-40%的患者失去相關(guān)靜脈的血管通路。龐志強等[4]對某院行CRRT治療的患者研究發(fā)現(xiàn)，其中導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成11例，成為導(dǎo)管功能不良的主要原因。總體而言，CVC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生率從2%到67%不等，考慮與研究采用的CRT定義、分類、研究人群、診斷方法等不統(tǒng)一相關(guān)[6]。Agnelli G等研究表明[7]，大約30%的CVC患者中存在壁血栓形成，可能會導(dǎo)致靜脈狹窄或靜脈腔閉塞，繼而導(dǎo)致明顯的血栓形成，甚至肺栓塞的發(fā)生。Jones S等[8]對146例CVC患者進行B超檢查，發(fā)現(xiàn)其中有32例（占21.9%）出現(xiàn)了CRT,包括有臨床癥狀的CRT和無癥狀的CRT，其中無癥狀患者占大多數(shù)。

2 CRT的定義和分類

導(dǎo)管相關(guān)性血栓是指將導(dǎo)管留置在人體血管內(nèi)后，由于導(dǎo)管穿刺和導(dǎo)管機械性刺激使穿刺部位血管內(nèi)皮的完整性受損或患者的自身因素等原因，導(dǎo)致在置入導(dǎo)管部位的血管壁和（或）導(dǎo)管壁本身形成血栓凝塊的過程。發(fā)生CRT的患者可表現(xiàn)為置管肢體、頸面腫脹和疼痛，患肢或頸部活動受限，腫脹部位皮膚暗紅或青紫，導(dǎo)管不通暢甚至堵塞。目前，CRT分類尚缺乏共識?！遁斠簩?dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成防治中國專家共識》[9]里面提到，可以用患者的臨床表現(xiàn)作為主要的分類標準，將CRT分為四類：①深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT），置管一側(cè)肢體有腫脹，超聲提示DVT，伴或不伴受累部位皮溫升高、疼痛、淺表靜脈曲張、肢體紅斑或麻木感、頸部及肢體運動功能障礙等表現(xiàn)。②血栓性淺靜脈炎，置管部位血管及周圍區(qū)域出現(xiàn)紅腫、疼痛，伴或不伴皮溫高，可觸及條索狀硬結(jié)，和（或）超聲提示血管血栓形成。③無癥狀血栓，單純影像學(xué)發(fā)現(xiàn)血栓，患者無癥狀及體征。④血栓性導(dǎo)管失功，因纖維蛋白鞘、導(dǎo)管內(nèi)血栓或?qū)Ч芗舛搜▽?dǎo)致經(jīng)導(dǎo)管輸液不暢或?qū)Ч芡耆氯Ｒ灿袑W(xué)者將CRT分為3種類型：導(dǎo)管鞘（纖維蛋白套管），導(dǎo)管腔血栓閉塞或附壁血栓形成，置管肢體深靜脈血栓形成[10]。此外,值得一提的是導(dǎo)管相關(guān)性無癥狀血栓,Wall C等[11]研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀血栓發(fā)生率約占總體血栓發(fā)生率的一半以上,這類血栓往往不容易被發(fā)現(xiàn)，由于缺乏相應(yīng)臨床癥狀,反而危害更大，因此，更加應(yīng)該引起重視。

3 CRT的發(fā)生機制

經(jīng)典Virchow血栓形成理論認為，形成血栓的三要素包括血液高凝狀態(tài)、血流緩慢、血管內(nèi)皮細胞損傷。在連續(xù)性腎臟替代治療期間，患者止血的微妙平衡受到較大影響，由于嚴重疾病、體外循環(huán)和抗凝的復(fù)雜相互作用，患者既表現(xiàn)出高凝性又增加了出血的風(fēng)險，與嚴重疾病引起的變化相互作用進一步增強了凝血、炎癥和出血的風(fēng)險。進行CRRT治療的患者，由于中心靜脈導(dǎo)管的置入打破了人體纖溶系統(tǒng)平衡，引起血管內(nèi)皮細胞的損傷，造成了血小板在穿刺部位的聚集，從而逐漸發(fā)展成血栓。同時，導(dǎo)管貼壁或治療時流量過大，導(dǎo)管側(cè)孔易形成旋渦，側(cè)孔上形成血栓[12]。Scholz G等[13]認為血栓的形成和血管壁的損傷程度相關(guān)，置管中的每一次穿刺操作都會造成血管壁損害形成不同程度的血腫，置管中的反復(fù)穿刺會使血腫增大融合，最后成為血管周圍血腫，這里就成為了血栓的起點。William Geerts[10]認為，患者置入CVC后，置入CVC的血管附近血流可減少60%，這導(dǎo)致血細胞進一步粘附到導(dǎo)管和靜脈壁上。導(dǎo)管在靜脈內(nèi)的持續(xù)運動也會引起血管內(nèi)皮損壞，并觸發(fā)壁血栓的形成，甚至阻塞靜脈。導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成后，尖端的血栓會產(chǎn)生球閥現(xiàn)象，從而阻止血液從導(dǎo)管中抽出，但仍有可能滴入液體。趙寧等[14]認為對于置入CVC的危重癥患者,尤其是置管后14 d,要高度警惕CRT的發(fā)生,及早采取有效的預(yù)防措施。曾曉艷等研究表明[15]重癥監(jiān)護室CRT的高發(fā)時間集中在置管后4-7天，與王慧玲研究結(jié)果一致[16]。

4 CRT的影響因素

4.1 患者因素

CRRT患者常處于病情危重的特殊狀態(tài)，且多與靜脈血栓高危因素重疊，比如近期手術(shù)史、惡性腫瘤、長期臥床等。同一患者往往存在多重危險因素的疊加。與CRT相關(guān)的患者自身的因素主要包括患者的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、疾病因素、感染等。王慧玲[16]研究結(jié)果顯示，性別（女性）、年齡大于60歲、雙孔導(dǎo)管對血栓形成的影響有顯著意義。BMI也是影響血栓形成的重要因素，肥胖是公認的深靜脈血栓形成的高危因素。此外，進行CRRT治療的患者一般病情都較復(fù)雜而且危重，疾病相關(guān)因素也對血栓的形成有著相當大的影響。在《ICU患者深靜脈血栓形成預(yù)防指南（2009）》中可以發(fā)現(xiàn)，深靜脈血栓發(fā)生率的高危因素包括膿毒血癥、惡性腫瘤、嚴重創(chuàng)傷、近期手術(shù)、留置中心靜脈導(dǎo)管等。腫瘤患者CRT的發(fā)生率為27%～66%[17]，與普通人群相比具有4至6倍的增加血栓形成的危險。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病也是造成導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的影響因素，機制可能是血管內(nèi)皮的損傷和固有的凝血酶原狀態(tài)。糖尿病、高血脂以及血小板異常增加了血液的粘稠度，從而減緩了血流，進而促進了血栓的形成[18]。研究表明[19]靜脈血栓史也會大幅度導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生風(fēng)險，是CRT發(fā)生的獨立危險因素之一。感染性因素也是CRT發(fā)生不可忽視的重要因素，甚至有研究認為[20]，如果留置導(dǎo)管查出有導(dǎo)管相關(guān)性感染，即使沒有堵管或者血流減小，也需要檢查導(dǎo)管是否有血栓。在一項研究中[21]，與未感染者相比，CVC相關(guān)性感染患者血栓形成的風(fēng)險明顯增加了24%。

4.2 導(dǎo)管相關(guān)因素

導(dǎo)管相關(guān)的因素包括導(dǎo)管的材質(zhì)、導(dǎo)管直徑、管腔的數(shù)目、置管位置等。目前應(yīng)用于臨床的CVC絕大部分為硅膠或聚氨酯材質(zhì)，這兩種材質(zhì)相對于其他材質(zhì)來說，硬度適中，對血管內(nèi)皮的損傷較小。相關(guān)研究也證實[22]，大管徑和多腔管可使導(dǎo)管相關(guān)血栓形成增多。同時，導(dǎo)管穿刺部位不同，血栓發(fā)生率也有差異。目前臨床最常見的CVC穿刺部位為股靜脈、鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈。普遍認為經(jīng)股靜脈穿刺置管的血栓發(fā)生率較高，主要原因可能是下肢血流速度較上肢慢。同時，股靜脈與會陰部較近，一直以來被認為感染發(fā)生率更高。但是也有國外研究指出[23]，股靜脈置管的感染率只與體質(zhì)指數(shù)高相關(guān)，導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率與頸內(nèi)靜脈差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Hryszko T研究認為[24]，股靜脈穿刺置管發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血栓是頸內(nèi)靜脈的四倍，而且隨著留置時間的加長差異會更加顯著。但是，現(xiàn)在臨床CRRT治療大多數(shù)會選擇股靜脈穿刺置管,優(yōu)點是穿刺時壓迫止血效果好,穿刺時血腫發(fā)生率低,并且較易穿刺，對醫(yī)務(wù)人員穿刺技術(shù)要求低。尤其右側(cè)股靜脈,右股靜脈穿刺的患者比左股靜脈穿刺的患者凝血發(fā)生率低,且導(dǎo)管使用壽命較長,可能與右側(cè)股靜脈到髂外靜脈走形較左側(cè)平直有關(guān)[25]。

4.3 醫(yī)源性因素

CRT的影響因素還和醫(yī)生護士的穿刺操作技術(shù)、是否能正確沖管與封管等醫(yī)源性因素相關(guān)。導(dǎo)管置入時反復(fù)穿刺導(dǎo)致血管損傷加重也會引起血栓形成的幾率增加。對于操作者,應(yīng)具有相應(yīng)的年資與穿刺資格,除了嚴格無菌操作外,技術(shù)熟練很重要,盡量避免多次穿刺和多部位穿刺,而較為困難的穿刺可在超聲導(dǎo)引下進行，通過增加初始穿刺的成功率，可以使置管對血管壁的損害最小化。醫(yī)護人員進行治療前后是否能正確沖封管也是預(yù)防血栓的關(guān)鍵?！吨袊和肝鲅芡穼＜夜沧R》推薦：1000IU/mL肝素稀釋液適用于無出血風(fēng)險的患者封管，適用于有出血風(fēng)險的患者封管。但是，據(jù)目前了解情況來看，不同醫(yī)院對CRRT封管液的選擇存在較大差異，甚至有的醫(yī)院為了減少堵管發(fā)生，還在使用高濃度的肝素封管液甚至純肝素液封管。這種選擇對于患者來說是存在較大風(fēng)險的，特別是針對病情較重的ICU患者。Polasechegg HD等[26]證明，20%～25%的封管液由于濃度差和重力作用會逐漸丟失至血管內(nèi)，這種丟失會持續(xù)至少90min，而丟失的封管液在導(dǎo)管內(nèi)會被血液代替，血液將停滯在導(dǎo)管腔內(nèi)，從而導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血栓形成。而入血的高濃度封管液也會增加機體出血的風(fēng)險，Alexander S等[27]研究表明,高濃度肝素液(5000IU/mL)封管后的出血風(fēng)險是枸櫞酸鈉封管液及低濃度肝素液(1000IU/mL)的11倍，使用高濃度肝素封管后會引起血透后1h的凝血功能升高，而用低濃度肝素或枸櫞酸鈉封管，則很少出現(xiàn)升高。枸櫞酸鈉封管濃度目前還存在較大爭議，普遍認為選用4%的枸櫞酸鈉封管液可維持導(dǎo)管通暢，又能較好的減少堵管等不良事件的發(fā)生[28]。枸櫞酸鈉封管液歐洲國家較常用，但是較高濃度枸櫞酸封管未獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準。正確的封管手法對于血栓形成也有較大影響。國家衛(wèi)建委頒布的《血液凈化標準操作規(guī)程（2020版）》指出，CRRT治療結(jié)束后，護士按照無菌操作原則，消毒留置導(dǎo)管管口，使用脈沖正壓的手法用生理鹽水沖洗留置導(dǎo)管管腔并封管。

5 CRRT導(dǎo)管相關(guān)性血栓的評估

2020年，《輸液導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成防治中國專家共識》明確指出[9]，導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成是機體對置入血管內(nèi)異物（導(dǎo)管）的一種反應(yīng)，臨床醫(yī)生應(yīng)在充分認識導(dǎo)管相關(guān)血栓基礎(chǔ)上，采取理性、客觀的預(yù)防方式。美國靜脈輸液護理學(xué)會（Intravenous Nurses Society，INS）公布的《輸液治療實踐標準》[29]和美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physician，ACCP）公布的《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》[30]強調(diào)了血栓形成的風(fēng)險因素評估是預(yù)防CRT的重要流程。因此，如何在血栓形成前應(yīng)用風(fēng)險評估工具有效識別血栓形成的高危患者，并積極預(yù)防，對降低血栓的發(fā)生極為關(guān)鍵。目前，評估患者血栓風(fēng)險的工具有很多，臨床比較常用的包括Kucher 量表、Autar血栓評估量表、RAP評分量表、Pudua風(fēng)險評估模型、Caprini風(fēng)險評估模型等。ACCP《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》[30]推薦外科住院患者使用Caprini評估模型，內(nèi)科患者使用Padua評估模型?！吨袊[瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南》[31]推薦腫瘤患者使用Khorana評估模型。這些用于血栓風(fēng)險的評估工具中，Caprini模型是目前危險因素較全的預(yù)測模型，涵蓋了患者自身、手術(shù)和相關(guān)治療等多方面的危險因素，并對每個因素賦值。該模型適用于手術(shù)患者，其效能已經(jīng)在密歇根大學(xué)和靜脈血栓栓塞癥網(wǎng)絡(luò)研究中心等多個研究中心得到驗證。李可可等[32]研究也表明，Caprini風(fēng)險模型對重癥患者血栓形成具有較好的預(yù)測性。但是，Caprini風(fēng)險評估模型中提到的預(yù)測因子凝血酶原G20210A突變、凝血因子VLeiden突變等因素仍需要在中國人群基礎(chǔ)上改進，因為在中國人群中幾乎見不到這些因素[33]。檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，目前暫未發(fā)現(xiàn)針對于適用于國內(nèi)CRRT患者血栓風(fēng)險的相關(guān)評估模型。

6 小結(jié)

臨床進行CRRT的患者基本為重癥患者，且由于CRRT治療的特殊性，患者血栓形成風(fēng)險與一般患者相比更高。進行CRRT治療的患者CRT發(fā)生的影響因素也復(fù)雜多樣。目前對于進行CRRT治療患者CRT發(fā)生的影響因素尚未十分明確，也未發(fā)現(xiàn)針對于CRRT患者血栓風(fēng)險的相關(guān)評估工具。因此，探索CRRT治療患者導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的相關(guān)影響因素，在反映患者病情的基礎(chǔ)上，尋找適合構(gòu)建適合早期評估CRT更簡便、快速、有效的風(fēng)險預(yù)警模型，為臨床早期積極預(yù)防CRRT患者導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成具有較大臨床實踐意義。