血管生成擬態(tài)與食管癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

艾力米熱·克比爾，陳思宇，胡靜，伊爾番·伊力哈爾，居來提·艾尼瓦爾

（新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830000）

0 引言

食管癌（Esophageal carcinoma，EC）在我國(guó)及其他國(guó)家中的發(fā)病率及死亡率仍較高[1]。盡管目前以手術(shù)為主的綜合診療模式取得了一定成效,但食管癌患者的預(yù)后仍較差。食管癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的重要原因之一,其內(nèi)在的分子機(jī)制相關(guān)研究逐漸成為食管癌治療中重要的突破點(diǎn)[2]。以往研究觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移主要是依賴于腫瘤的經(jīng)典新生血管途徑,然而在近年的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)有類似血管的獨(dú)特管道結(jié)構(gòu),其僅由層基膜及腫瘤細(xì)胞構(gòu)成,在管道中發(fā)現(xiàn)的血細(xì)胞提供了其具有類似血管作用的直接證據(jù),這種新發(fā)現(xiàn)的管道構(gòu)造被稱為血管生成擬態(tài)(VM)[3]。隨著對(duì)VM的研究深入,發(fā)現(xiàn)其與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展及不良預(yù)后具有密切的相關(guān)性,且在食管癌相關(guān)研究中取得了一定進(jìn)展,本文對(duì)VM與食管癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)研究進(jìn)行回顧總結(jié)以其為臨床提供診療依據(jù)。

1 食管癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移機(jī)制研究現(xiàn)狀

由于食管獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)、相對(duì)無氧的微環(huán)境，長(zhǎng)期外界的化學(xué)及物理刺激產(chǎn)生的局部炎性反應(yīng)等原因，導(dǎo)致的食管癌往往具有較高侵襲性，食管癌可通過多種途徑發(fā)生鄰近組織的直接蔓延及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移是一種較為復(fù)雜的過程，其往往包括基因突變，癌細(xì)胞的分離、癌細(xì)胞與基膜的附著、細(xì)胞外基質(zhì)的降解，癌細(xì)胞的移出等多個(gè)步驟[4]。腫瘤血管的生成是腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過程中必要前提，腫瘤形成新生血管的方式較多，如芽生式血管生成、套疊式血管生成、充塞式血管、馬賽克血管及血管生成擬態(tài)等[5]。不同方式可能會(huì)單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)，最終形為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)的滋養(yǎng)血管。

VM與經(jīng)典的腫瘤血管生成途徑最大的不同點(diǎn)在于前者是一種不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的全新腫瘤血管模式[6]。VM的形成過程主要包括癌細(xì)胞的自我變形、細(xì)胞外基質(zhì)的重塑以及與現(xiàn)有血管相連，為腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)[7]。VM的特點(diǎn)可大致概況為：①CD34（-），PAS（+），②VM是由腫瘤細(xì)胞直接參與VM的管壁構(gòu)成,沒有血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得腫瘤細(xì)胞易脫落進(jìn)入血液循環(huán)而發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。③VM和腫瘤微血管相通,其內(nèi)有血液流動(dòng)滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞[8]。

2 血管生成擬態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移

Konerding及Maniotis等人相繼在腫瘤微循環(huán)中觀察到與內(nèi)皮細(xì)胞襯覆血管不同的瘤細(xì)胞襯覆血管,即血管生成擬態(tài)[9]。隨后在多種癌組織的微環(huán)境中均證實(shí)VM的存在，并認(rèn)為具有VM的癌組織其惡性程度較高，侵襲及轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)，患者的預(yù)后較差。湯聰?shù)热送ㄟ^對(duì)44例腎透明細(xì)胞癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析得出VM與腫瘤的病理分級(jí)、臨床分期具有密切的正相關(guān)關(guān)系[10]。趙君等人的研究發(fā)現(xiàn)VM的形成與腫瘤的大小、病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有相關(guān)性[11]，陶明珠團(tuán)隊(duì)在對(duì)肝細(xì)胞癌組織中血管生成擬態(tài)的研究中發(fā)現(xiàn)VM的形成與腫瘤的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力相關(guān)，同時(shí)亦是病情進(jìn)展的重要因素[12]。戴佳文等人的研究中發(fā)現(xiàn)胃癌的復(fù)發(fā)、進(jìn)展與VM的形成密切相關(guān)，同時(shí)對(duì)患者總體預(yù)后具有重要影響[13]。上述觀點(diǎn)亦在多項(xiàng)薈萃分析中得以驗(yàn)證[14-15]。這些研究說明VM在腫瘤病理過程中的重要性和獨(dú)特性，并且證明了VM與腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移中有密切相關(guān)性。

VM的產(chǎn)生及作用原理尚不明確，VM產(chǎn)生過程復(fù)雜,涉及腫瘤微環(huán)境、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤干細(xì)胞（CSC）、信號(hào)通路的調(diào)控等多種機(jī)制。對(duì)于其機(jī)制的研究仍是科研熱點(diǎn)。我們就以下關(guān)鍵因素展開探討：

（1）缺氧:癌細(xì)胞的惡性增殖及獨(dú)特的代謝方式致使耗氧量增加,形成瘤體內(nèi)部缺氧微環(huán)境,缺氧被認(rèn)為是VM發(fā)展的關(guān)鍵因素,缺氧環(huán)境能夠促進(jìn)多種基因的表達(dá)、直接或間接的調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路(如:增強(qiáng)Eph A2、VE-cadherin、Vimentin等的表達(dá),減弱E-cadherin的表達(dá)),促進(jìn)VM的形成以增加腫瘤的血液供給[16-17]。與此同時(shí)缺氧亦可促進(jìn)重塑細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、誘導(dǎo)EMT及CSC的形成進(jìn)而促進(jìn)VM的形成[18-19]。值得提出的是,缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)在基因的轉(zhuǎn)錄中起著重要的調(diào)節(jié)作用,其可上調(diào)EphA2的表達(dá),使VM得以形成。腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑作為一個(gè)重要結(jié)構(gòu)變化與VM形成相伴隨, 腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑（ECM)離不開細(xì)胞外基質(zhì)成份，而HIF-1α可通過直接調(diào)控相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix met alloproteinase, MMPS)降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成份,來輔助ECM。VM的形成使得腫瘤局部區(qū)獲得了相對(duì)充足的血供,促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng),腫瘤的惡性增殖使血供的“需求大于供應(yīng)”導(dǎo)致未形成VM的區(qū)域腫瘤細(xì)胞因缺氧而凋亡,造成腫瘤內(nèi)部形成惡性增殖與缺氧微環(huán)境的惡性循環(huán),促進(jìn)VM形成,最終形成"惡性增殖—缺氧環(huán)境—VM代償—再增殖-再缺氧-VM進(jìn)一步形成"的循環(huán)。

（2）上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：EMT指上皮細(xì)胞失去極性轉(zhuǎn)換成間質(zhì)細(xì)胞的過程，在惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用。陳瑜等人的研究中亦發(fā)現(xiàn)EMT與VM間存在相關(guān)性， EMT相關(guān)的E-cadherin及 p-actin的下調(diào)、Vimentin的上調(diào)與VM的發(fā)生也有著較好的相關(guān)性，這提示這EMT與VM間的機(jī)制可能存在著相似性亦或緊密關(guān)聯(lián)[20],研究人員認(rèn)為EMT是VM發(fā)生的中要環(huán)節(jié)，EMT相關(guān)的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（Twist、Snail 、ZEB等）的表達(dá)及信號(hào)通路的激活（Wnt/β-catenin信號(hào)、Shh-Gli1信號(hào)通路等）亦被證實(shí)與VM的形成相關(guān)[21]。MMPs在EMT及VM形成中均發(fā)揮著重要作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了EMT與VM之間密切的相關(guān)性。

（3）腫瘤干細(xì)胞（CSC）：CSCs是一種特殊類型的干細(xì)細(xì)胞，具有可塑性及動(dòng)態(tài)性，能夠啟動(dòng)和維持腫瘤增殖，部分亞群可參與腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。在一項(xiàng)唾液腺腺樣囊性癌（ACC）的研究中發(fā)現(xiàn)CD133 +癌干細(xì)胞通過VE-鈣黏著蛋白、MMP-2及MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)VM樣的形成，提高了腫瘤的遷移和侵襲能力[22]。在關(guān)于卵巢癌的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CSCs通過高表達(dá)MMPs來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)的重塑,促進(jìn)VM形成為惡性腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲提供所必須的血供[23]。

綜上所述，VM的形成機(jī)制較為復(fù)雜，隨著研究的深入，更多內(nèi)在機(jī)制正在被發(fā)掘，對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的內(nèi)在關(guān)聯(lián)仍需繼續(xù)研究探討， VM、EMT、CSCs等可互為因果，彼此促進(jìn)，為腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移提供前提。

3 VM在食管癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中的研究及臨床意義

VM在食管癌的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移中具有重要的意義。王龍團(tuán)隊(duì)通過3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，VM陽性食管癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于VM陰性患者，且惡性程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VM也具有一定相關(guān)性[24]?；颊吲R床分析、病理級(jí)別等勢(shì)必會(huì)與患者的預(yù)后具有影響，趙暉等人的研究亦證明預(yù)后與復(fù)發(fā)與VM具有相關(guān)性[25]。如前述，低分化的食管癌更易形成VM，說明VM作為腫瘤的營(yíng)養(yǎng)血管會(huì)促進(jìn)其侵潤(rùn)轉(zhuǎn)移和惡性程度，從而影響其治療和預(yù)后。

雖然在食管癌的治療中目前沒有專門針對(duì)抗VM的靶向藥物，但是抑制VM生成的分子靶向藥物是食管癌治療的新方向。如在乳腺癌相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)DMBT缺氧條件下，可通過降低VM相關(guān)蛋白表達(dá)、抑制細(xì)胞自噬等途徑來抑制VM的形成[26]。此外，多靶點(diǎn)的靶向藥物能夠通過抑制多種信號(hào)通路來發(fā)揮抗血管生成及抗腫瘤增殖的療效，在關(guān)于舒芬替尼、恩度的研究中發(fā)現(xiàn)，二者可抑制VM的形成，在抗腫瘤作用中起到協(xié)同作用[27-28]。此外中藥治療也在抗VM中具有一定療效，如李英紅團(tuán)隊(duì)的研究表明加味通幽湯可降低缺氧環(huán)境中的食管癌細(xì)胞中VM形成及癌細(xì)胞的增殖[29]?？梢妼?duì)于抗VM治療是重要的抗腫瘤方案之一。