癌易感性候選基因9在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

朱遠(yuǎn)志，王建洪

644000 四川 宜賓，宜賓市第一人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科

癌癥是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。調(diào)查顯示2018年全球新增約1 810萬例癌癥病例，約960萬例癌癥死亡病例，全球面臨嚴(yán)重的癌癥負(fù)擔(dān)[1]。研究表明癌癥的發(fā)生與化學(xué)、物理、生物及遺傳因素有關(guān)。隨著基因測序和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(long-non coding RNA，lncRNA)的異常表達(dá)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。LncRNA是一類長度超過200 nt，且不編碼蛋白質(zhì)的RNA[2]。LncRNA通過調(diào)節(jié)各種信號通路從而影響惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、遷移、能量代謝及血管形成，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3-4]。癌易感性候選基因9(cancer susceptibility candidate 9，CASC9)是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型lncRNA，本文對CASC9在惡性腫瘤中的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CASC9概述

CASC9最初由Cao等[5]在食管鱗癌中發(fā)現(xiàn)，位于人類8號染色體8q21.13。CASC9在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，其可能通過影響組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和參與轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控等途徑促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6-7]。大量研究表明上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在癌癥的發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。在食管鱗癌中已證實CASC9與EMT之間為正向調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為干擾CASC9的表達(dá)后E-鈣粘蛋白表達(dá)上調(diào)，波形蛋白和纖連蛋白下調(diào)[8]。研究表明lncRNAs可作為miRNAs的海綿，調(diào)節(jié)miRNAs及其下游基因的表達(dá)[9-10]。Zhang等[11]的研究表明CASC9作為內(nèi)源性的miRNAs海綿，與miR-758-3p特異性的結(jié)合，使miR-758-3p的表達(dá)下調(diào)，下調(diào)的miR-758-3p使轉(zhuǎn)化生長因子β2激活，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。CASC9在食管癌、口腔癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及卵巢癌等多種腫瘤中高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，抑制其凋亡，并且與惡性腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。高表達(dá)CASC9的食管鱗癌患者總生存期和無病生存期更短[8],而高表達(dá)CASC9的口腔鱗癌患者累積生存率更低[12]。因此,CASC9有望成為一種新的惡性腫瘤診斷及預(yù)測預(yù)后的標(biāo)志物和惡性腫瘤治療的新靶點。

2 CASC9與惡性腫瘤

2.1 CASC9與食管鱗癌

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，以鱗癌為主。早期食管癌無特異性的臨床表現(xiàn)，因此多數(shù)食管癌患者發(fā)現(xiàn)時已處于進(jìn)展期，導(dǎo)致其預(yù)后差。因此，尋找食管癌的特異性篩查指標(biāo)及新的治療靶點顯得尤為重要。有研究表明LAMC2是整合素通路中的關(guān)鍵分子，其表達(dá)可促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力[13]。Liang等[7]發(fā)現(xiàn)CASC9在食管癌細(xì)胞核內(nèi)與CREB結(jié)合蛋白(CREB-binding protein，CBP)結(jié)合，使CBP富集在LAMC2的啟動子區(qū)，調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?，促進(jìn)LAMC2表達(dá)，激活FAK-PI3K/Akt信號通路，從而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移；CASC9的表達(dá)與食管鱗癌患者TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總生存期密切相關(guān)。Gao等[8]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CASC9的食管鱗癌患者TNM分期和臨床分期更晚，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總生存期和無病生存期更短；通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)CASC9可作為總生存期和無病生存期的獨立預(yù)后指標(biāo)；細(xì)胞實驗表明CASC9通過調(diào)節(jié)EMT促進(jìn)癌細(xì)胞(Eca-109)侵襲和遷移。研究發(fā)現(xiàn)抑制程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)變[14]。Wu等[15]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CASC9的食管鱗癌患者腫瘤直徑更大、TNM分期更晚及總生存期更短；高表達(dá)的CASC9促進(jìn)Zeste同系物2的增強(qiáng)子(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)在PDCD4啟動子區(qū)富集，抑制PDCD4表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)癌細(xì)胞(KYSE150和 KYSE450)增殖。這些研究結(jié)果表明，CASC9可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)分子、FAK-PI3K/Akt信號通路及EMT，促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2 CASC9與口腔癌

口腔癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，以鱗狀細(xì)胞癌為主。由于解剖位置的特殊性，手術(shù)切除腫瘤難度較大，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，因此口腔癌的預(yù)后較差。尋找新的診斷指標(biāo)及治療的新靶點有望提高口腔癌患者預(yù)后。方正月等[12]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CASC9的口腔鱗癌患者腫瘤直徑更大、更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期更晚、累積生存率更低；細(xì)胞實驗表明高表達(dá)的CASC9通過激活FAK-PI3K/Akt信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞(SCC15)的增殖和遷移。研究發(fā)現(xiàn)AKT/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和凋亡的重要通路，可影響細(xì)胞的存活，并且在惡性腫瘤的形成過程中起重要作用[16-17]。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的CASC9可通過調(diào)節(jié)AKT/mTOR信號通路抑制口腔癌細(xì)胞(SCC15和CAL27)的自噬和凋亡；還發(fā)現(xiàn)CASC9的表達(dá)與口腔癌患者的腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總生存期顯著相關(guān)。上述學(xué)者的研究結(jié)果表明，口腔癌細(xì)胞中高表達(dá)的CASC9可通過調(diào)節(jié)FAK-PI3K/Akt和AKT/mTOR信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。

2.3 CASC9與肺癌

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，肺癌患者預(yù)后差，5年生存率約為20%。因此，尋找新的治療靶點顯得十分重要。有研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF-1α)可通過調(diào)節(jié)多種信號通路從而參與惡性腫瘤的侵襲和遷移[19-20]。Jin等[21]發(fā)現(xiàn)CASC9與HIF-1α之間形成正反饋回路從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞(95D 和A549)的增殖、侵襲和遷移。Gao等[22]通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CASC9的表達(dá)與肺鱗癌患者的性別、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性；體外實驗發(fā)現(xiàn)干擾肺癌細(xì)胞(LUSC和H226)中CASC9的表達(dá)可抑制細(xì)胞活力和增殖。另一研究發(fā)現(xiàn)CASC9在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，干擾肺癌細(xì)胞中CASC9的表達(dá)后可增強(qiáng)細(xì)胞對靶向藥物吉非替尼的敏感性[23]。

2.4 CASC9與乳腺癌

乳腺癌是女性患者中最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅女性健康。乳腺癌的發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明，因此，深入研究乳腺癌發(fā)生機(jī)制對于乳腺癌的診斷和治療十分重要。研究表明檢查點激酶1(checkpoint kinase 1，CHK1)不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程[24]，還可促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生[25]。Shao等[26]發(fā)現(xiàn)CASC9競爭性的與miR-195/497簇結(jié)合后使CHK1表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。有研究表明EHZ2可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生[27]。Jiang等[28]發(fā)現(xiàn)CASC9在耐藥的乳腺癌細(xì)胞株(MCF7/DOX)中高表達(dá)，CASC9通過富集EHZ2從而促進(jìn)MCF7/DOX細(xì)胞的增殖、遷移及對化療的耐藥性。

2.5 CASC9與胃癌

胃癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，盡管對胃癌的治療手段有了明顯進(jìn)步，但其遠(yuǎn)期預(yù)后仍然很差。有研究表明BMI1可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白從而影響胃癌細(xì)胞的凋亡[29]。Fang等[30]發(fā)現(xiàn)CASC9通過正向調(diào)節(jié)BMI1影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)從而影響胃癌細(xì)胞(SGC7901和MKN-45)的凋亡；還發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CASC9的胃癌患者TNM分期更晚，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Shang等[31]發(fā)現(xiàn)CASC9在胃癌組織、胃癌細(xì)胞株及耐藥胃癌細(xì)胞株中高表達(dá)，高表達(dá)CASC9的患者腫瘤的侵襲深度更深、分化程度更低，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；CASC9還可通過調(diào)節(jié)多藥耐藥基因1(multidrug resistance 1，MDR1)蛋白的表達(dá)從而影響耐藥胃癌細(xì)胞株(BGC823/DR和SGC7901/DR)對紫杉醇和阿霉素的敏感性，但具體機(jī)制尚未闡明，有待深入研究。

2.6 CASC9與其他惡性腫瘤

很多研究發(fā)現(xiàn)CASC9在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，并且在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Su等[32]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的CASC9可增強(qiáng)HIF1α的穩(wěn)定性，穩(wěn)定的HIF1α可觸發(fā)其下游靶基因的表達(dá)，從而促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的糖代謝和增殖。Hu等[33]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CASC9的卵巢癌患者FIGO分期更晚，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總生存率和無進(jìn)展生存率更低；CASC9在卵巢癌細(xì)胞(SKOV3和 A2780)中可作為競爭性內(nèi)源RNA與miR-758-3p結(jié)合，抑制miR-758-3p表達(dá)，從而促進(jìn)Lin-seven A表達(dá)，最終促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。Chen等[34]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CASC9的甲狀腺乳頭狀癌患者腫瘤直徑更大、更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期更晚；CASC9可直接與miR-488-3p結(jié)合，抑制其表達(dá)，從而促進(jìn)去整合素金屬蛋白酶9(a disintegrin and a metalloprotease 9，ADAM9)表達(dá)，過表達(dá)的ADAM9激活EGFR-Akt信號通路，最終促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞(TPC-1和BCPAP)的增殖、侵襲和遷移。Liu等[35]發(fā)現(xiàn)CASC9可直接與miR-519d結(jié)合，抑制其表達(dá)，從而促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)表達(dá)，高表達(dá)的STAT3又可促進(jìn)CASC9表達(dá)，形成CASC9/miR-519d/STAT3正反饋回路，最終促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U87和U251)的發(fā)生發(fā)展。

3 小結(jié)與展望

CASC9在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，通過調(diào)節(jié)各種信號通路從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，起著促癌基因的作用。但目前有關(guān)CASC9與惡性腫瘤關(guān)系的研究大部分集中在細(xì)胞功能實驗研究以及調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)，CASC9導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。CASC9作為一種新的lncRNA，隨著研究的深入，其與惡性腫瘤的關(guān)系將逐漸被揭曉，有望成為潛在的惡性腫瘤早期診斷和預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物及治療新靶點。

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