雷西莫特：一種潛在的多適應(yīng)證免疫調(diào)節(jié)藥物

孫 剛，朱曉辰，顧 軍，畢新嶺

(海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

雷西莫特(又名R-848或S-28463)是咪喹莫特的類似物，在體外和體內(nèi)都具有免疫調(diào)節(jié)特性。雷西莫特和咪喹莫特屬于通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)激活免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，盡管結(jié)構(gòu)相似，但兩種藥物與TLRs的作用是不同的，雷西莫特可以激活TLR7和TLR8，而咪喹莫特只能激活TLR7[1]。由于TLRs在啟動(dòng)先天性免疫和炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，靶向TLRs已成為治療病毒性疾病的潛在方法[2]?；谶溧卦谂R床的應(yīng)用，雷西莫特也逐漸成為一種更具潛力的多適應(yīng)證免疫調(diào)節(jié)藥物。

1 藥物化學(xué)性質(zhì)

雷西莫特由3M制藥公司在20世紀(jì)80年代早期開發(fā)，當(dāng)時(shí)用來識(shí)別和抑制2型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 2,HSV-2)。其化學(xué)名稱是咪唑喹啉4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-乙醇，為一種低分子量化合物，分子式為C17H22N4O2，結(jié)構(gòu)與咪喹莫特類似[3]。局部應(yīng)用該藥能夠滲透到表皮內(nèi)部，并促進(jìn)表皮產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。由于雷西莫特透過表皮進(jìn)入血液循環(huán)的概率較低，局部用于皮膚病的治療引起系統(tǒng)毒性反應(yīng)的可能性較小[4]。

2 藥理作用

雷西莫特激活皮膚中表達(dá)TLR7/TLR8的抗原呈遞細(xì)胞，后者包括朗格漢斯細(xì)胞、真皮樹突狀細(xì)胞、髓系樹突狀細(xì)胞以及漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子和趨化因子，進(jìn)一步吸引漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞遷移到表皮，并產(chǎn)生干擾素(IFN)α，促進(jìn)其他抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。此外，皮膚抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別外來抗原遷移到局部淋巴結(jié)，并誘導(dǎo)主要由CD4+T輔助細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)組成的Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答。這些抗原特異性T細(xì)胞離開淋巴結(jié)，通過雷西莫特誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)而進(jìn)入受影響的皮膚區(qū)域。CTL通過穿孔素、顆粒酶B介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)破壞腫瘤細(xì)胞，CD4+T輔助細(xì)胞也可以通過CD95L等凋亡配體的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。雷西莫特還可以直接激活表皮中的效應(yīng)記憶T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，進(jìn)一步增強(qiáng)CTL的活性和激活抗原呈遞細(xì)胞[3]。此外，雷西莫特還可以增加內(nèi)源性腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，調(diào)整抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例，阻止樹突狀細(xì)胞的凋亡[5]。

3 雷西莫特的應(yīng)用

3.1 過敏性鼻炎的治療 過敏性鼻炎的臨床特征是吸入變應(yīng)原后引發(fā)的鼻塞、打噴嚏、流涕和鼻部瘙癢。當(dāng)鼻黏膜暴露于花粉、塵螨等過敏原時(shí)，先天性和適應(yīng)性免疫參與過敏性鼻炎的病理生理過程，誘導(dǎo)特異性免疫球蛋白E (IgE)的產(chǎn)生，激活嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞進(jìn)一步脫顆粒，從而出現(xiàn)臨床癥狀[6]。雷西莫特通過誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子IFNα和IL-12的產(chǎn)生，同時(shí)抑制Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，這表明雷西莫特可用于治療特應(yīng)性疾病。在一項(xiàng)腹腔注射雷西莫特干預(yù)小鼠過敏性鼻炎的研究中，發(fā)現(xiàn)雷西莫特可通過抑制IL-33/ST2信號(hào)通路有效地緩解過敏性鼻炎的癥狀[7]。

3.2 光線性角化病的治療 光線性角化病又稱日光性角化病(actinic keratosis,AK)，是一種由于慢性日光損傷引起的常見癌前病變，75%以上的AK出現(xiàn)在長期日光暴露的部位，如面部、頭皮、頸部、手背和前臂。AK有可能發(fā)展為侵襲性鱗狀細(xì)胞癌，因此AK也被稱為上皮內(nèi)鱗狀細(xì)胞癌[8]。一項(xiàng)關(guān)于AK臨床治療的綜述指出，患者接受濃度為0.01%、0.03%、0.06%和0.1%的雷西莫特凝膠外用治療，每周3次，持續(xù)4周，療效較好。使用1%的雷西莫特每天2次，持續(xù)90 d，48%的AK患者皮損完全消退[9]。一項(xiàng)由14個(gè)研究中心參與的前瞻性、隨機(jī)、部分安慰劑對照、雙盲、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，觀察了外用雷西莫特凝膠治療多發(fā)性AK患者的安全性、有效性和耐受性。研究結(jié)果表明，雷西莫特凝膠組的療效顯著優(yōu)于安慰劑組，同時(shí)濃度為0.03%的雷西莫特凝膠比0.01%濃度的凝膠療效更佳，但從安全性和耐受性的角度來看，較低濃度和較短應(yīng)用時(shí)間可減少不良事件的發(fā)生[10]。

3.3 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)是克隆性侵襲性T細(xì)胞引起的皮膚淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，蕈樣肉芽腫(mycosisfungoides,MF)和Sezary綜合征(Sezary syndrome,SS)是CTCL的常見類型[11]。外用藥物治療只能抑制疾病進(jìn)展，對于晚期MF患者，干細(xì)胞移植是唯一有可能治愈疾病的方法。雷西莫特能夠激活表達(dá)TLR7/TLR8的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子，可用于治療皮膚腫瘤性疾病。使用雷西莫特聯(lián)合放療誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增，延長了T細(xì)胞淋巴瘤小鼠的生存期[12]。ROOK等[13]給予12名早期CTCL患者外用雷西莫特凝膠，75%的患者病灶得到改善，近30%的患者病灶全部清除；T細(xì)胞受體測序和流式細(xì)胞學(xué)研究顯示，90%的患者克隆性惡性T細(xì)胞減少，30%的患者惡性T細(xì)胞完全消除，結(jié)果表明雷西莫特是治療早期CTCL的一種有效藥物。

3.4 聯(lián)合抗腫瘤作用 TLRs的刺激不僅能增強(qiáng)獲得性免疫的活性和特異性，而且能誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中髓細(xì)胞活性的改變。研究表明，通過刺激TLR7可以減少T細(xì)胞程序性死亡受體1(PD-1)的表達(dá)，并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性應(yīng)答，提高抗腫瘤效果[14]。雷西莫特在小鼠乳腺癌模型中表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗腫瘤活性，將其與抗血管生成劑舒尼替尼聯(lián)合使用，明顯抑制了乳腺癌細(xì)胞的生長。該研究結(jié)果顯示，雷西莫特能夠協(xié)同舒尼替尼抑制腫瘤血管增生，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15]。奧沙利鉑耐藥是臨床治療結(jié)直腸癌的主要困難之一。研究表明，雷西莫特與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用可顯著增加結(jié)直腸癌小鼠M1樣巨噬細(xì)胞數(shù)量，更有效地抑制腫瘤生長，逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對奧沙利鉑的耐藥性[16]。在一項(xiàng)雷西莫特聯(lián)合抗腫瘤藥物治療小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌的研究中，小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物敏感性增強(qiáng)，CD8+T細(xì)胞數(shù)量和活性增加，最終腫瘤體積變小，小鼠惡病質(zhì)體質(zhì)改善，生存時(shí)間增加近一倍[17]。

3.5 用作佐劑 DNA免疫是一種很有前景的新型疫苗接種策略。佐劑可以充分發(fā)揮DNA疫苗的效力，這可能是因?yàn)橘|(zhì)粒DNA只編碼抗原或其部分成分，缺乏啟動(dòng)全面和最佳免疫反應(yīng)所需的信號(hào)。當(dāng)咪唑啉類化合物與其聯(lián)合使用時(shí)，CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)均增強(qiáng)，并且明顯偏向Th1免疫模式。一項(xiàng)研究TLRs激動(dòng)劑對Th1免疫應(yīng)答影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷西莫特是測試的4種TLRs激動(dòng)劑中最有效的，可在小鼠體內(nèi)將樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞招募到淋巴結(jié)，誘導(dǎo)CD4+和CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和特異性抗體OVA IgG2a的產(chǎn)生?？梢姡c其他免疫佐劑相比，雷西莫特增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫的作用更強(qiáng)[18]。

4 藥品不良反應(yīng)

雷西莫特的藥品不良反應(yīng)主要是皮膚局部刺激反應(yīng)，如紅斑、水腫、糜爛、結(jié)痂、潰瘍和水皰，癥狀一般比較輕微，且與劑量相關(guān)。全身性藥品不良反應(yīng)包括發(fā)熱、頭痛、感覺異常。部分患者出現(xiàn)流感樣癥狀，可能與細(xì)胞因子的誘導(dǎo)或釋放有關(guān)[3,10]。

5 小 結(jié)

雖然雷西莫特已經(jīng)問世多年，但近年來仍有大量針對其免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)和臨床研究。作為TLR7和TLR8激動(dòng)劑，雷西莫特能刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，在促進(jìn)Th1反應(yīng)的同時(shí)抑制Th2反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤及抗特應(yīng)性疾病的作用。隨著雷西莫特基礎(chǔ)研究的不斷深入，其臨床應(yīng)用也不斷探索開發(fā)，尤其在臨床適應(yīng)證、藥物劑型、使用濃度、副作用等方面。關(guān)于雷西莫特的研究除了皮膚病學(xué)還涵蓋了佐劑、抗病毒、抗腫瘤、抗耐藥等領(lǐng)域，相信雷西莫特作為一個(gè)有潛力的多適應(yīng)證免疫調(diào)節(jié)藥物，將來能更好地應(yīng)用于臨床。