胰腺星狀細(xì)胞促進(jìn)胰腺癌發(fā)展的研究進(jìn)展

武岳 丁乙軒 梅文通 李嘉 李非

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)急性胰腺炎臨床診療與研究中心，北京 100053

【提要】 胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)是胰腺癌腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，其激活后可通過釋放多種細(xì)胞因子及外泌體等直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲，并作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、參與腫瘤免疫耐受，同時(shí)促進(jìn)腫瘤間質(zhì)成分增生，促進(jìn)腫瘤耐藥。而通過阻斷相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或使用靶向性的新材料等方式調(diào)節(jié)PSCs的活化或功能，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胰腺癌發(fā)展進(jìn)程的調(diào)控。本文就PSCs促進(jìn)胰腺癌發(fā)展的作用機(jī)制作一綜述，旨在為胰腺癌發(fā)病機(jī)制研究與治療提供參考。

PDAC是最常見的胰腺惡性腫瘤類型，起病隱匿，早期診斷困難，疾病進(jìn)展迅速，僅15%的患者有根治性切除機(jī)會(huì)，5年總生存率約為9%[1]。在PDAC腫瘤組織中，胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells, PSCs)占間質(zhì)成分的50%以上，它們通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)，誘導(dǎo)結(jié)締組織增生，并通過分泌多種細(xì)胞因子、miRNAs等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲[2]。因此，深入研究PSCs促進(jìn)PDAC發(fā)展的機(jī)制或許能為胰腺癌靶向治療帶來新的提示。

一、PSCs的生物學(xué)特征

1982年，日本學(xué)者Wateri等發(fā)現(xiàn)維生素A負(fù)荷的小鼠胰腺組織中有貯存維生素A的細(xì)胞，隨后Apte等和Bachem等從人和大鼠的胰腺基質(zhì)中成功分離出該細(xì)胞。這些細(xì)胞主要位于胰腺腺泡細(xì)胞和小葉間，胞質(zhì)伸出突起圍繞在鄰近腺泡細(xì)胞的基底部，因其形態(tài)與肝臟星狀細(xì)胞相似，故命名為胰腺星狀細(xì)胞。

生理情況下，PSCs處于靜止?fàn)顟B(tài)，參與貯存富含維生素A的脂滴，表達(dá)多種蛋白，參與免疫、吞噬過程以及維持正常的基質(zhì)成分。脂滴對(duì)于維持PSCs的靜止?fàn)顟B(tài)有重要作用。當(dāng)胰腺遭遇損傷或產(chǎn)生炎癥反應(yīng)時(shí)，PSCs發(fā)生形態(tài)和功能變化，轉(zhuǎn)化為激活態(tài)。激活態(tài)的PSCs細(xì)胞內(nèi)脂滴消失，轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞活化蛋白，表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)和成纖維細(xì)胞活化蛋白-α(fibroblast activation protein-α, FAP-α)，且伴隨Ⅰ、Ⅲ型膠原，纖維黏連蛋白，層黏連蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)大量生成[3]。此外，激活的PSCs具有活躍的分泌功能，通過釋放大量生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子、miRNAs、外泌體等物質(zhì)促進(jìn)胰腺其他細(xì)胞的作用，特別是調(diào)控其與PDAC腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

二、PDAC的腫瘤微環(huán)境

Ioannides于1993年提出腫瘤微環(huán)境的概念，特指有利于腫瘤細(xì)胞生存、增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的局部環(huán)境。PDAC微環(huán)境中除腫瘤細(xì)胞和ECM外，還包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)、免疫細(xì)胞(T或B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)、內(nèi)皮細(xì)胞等[4]。PSCs也是PDAC腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞之一，所分泌的ECM包括膠原蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白和腱生蛋白C，它們不僅與PSCs相互作用，而且還控制腫瘤細(xì)胞表型。ECM增多可使間質(zhì)壓力升高，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境低灌注、營(yíng)養(yǎng)缺乏、血管塌陷和向腫瘤組織的氧氣輸送增加，間接促進(jìn)腫瘤發(fā)展[2]。此外，半乳糖凝集素1與PDAC關(guān)系密切，其在腫瘤微環(huán)境中廣泛存在，而激活的PSCs通過半乳糖凝集素1途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)PDAC細(xì)胞的免疫抑制。目前亦證實(shí)激活的PSCs與PDAC存在代謝串?dāng)_，其能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在低營(yíng)養(yǎng)環(huán)境中的代謝能力。激活的PSCs還具有向肌成纖維細(xì)胞和炎癥成纖維細(xì)胞等不同CAFs群體分化的潛能。肌成纖維細(xì)胞主要位于瘤體周圍且高表達(dá)α-SMA，而炎癥成纖維細(xì)胞離瘤體較遠(yuǎn)，缺乏α-SMA的表達(dá)，但能分泌大量IL-6和支持腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞因子。PSCs與腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞成分通過各種方式相互作用，直接促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，并導(dǎo)致其對(duì)化療的耐藥性[5]。

三、PSCs促進(jìn)PDAC的發(fā)展

1．PSCs促進(jìn)PDAC細(xì)胞增殖：PSCs可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子激活PDAC相關(guān)信號(hào)通路。白介素家族在PSCs促進(jìn)PDAC的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，PSCs通過上調(diào)IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等調(diào)節(jié)PDAC的生物學(xué)行為。PSCs分泌的IL-6通過跨膜受體gp130激活下游的JAK/STAT信號(hào)通路，從而促進(jìn)胰腺上皮內(nèi)瘤變向癌轉(zhuǎn)化，促進(jìn)非侵襲性的胰腺腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有侵襲性[6]。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS 3)作為一種有效的負(fù)性調(diào)控因子，能夠抑制PDAC細(xì)胞的遷移、侵襲和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究表明，PSCs在IL-6/STAT3信號(hào)軸中通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)誘導(dǎo)SOCS3甲基化，從而導(dǎo)致PDAC生長(zhǎng)和侵襲[7]。促炎因子IL-8在胰腺腫瘤間質(zhì)中高度表達(dá)，PSCs是其主要來源之一。Wang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，K-ras基因突變能上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)表達(dá)，后者能夠激活PSCs，促進(jìn)IL-8的釋放來加快腫瘤進(jìn)程。

核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是多種細(xì)胞因子的共同通路。Grag等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PSCs的NF-κB活化可上調(diào)趨化因子配體12(CXC chemokine ligand12， CXCL12)的表達(dá)，后者與趨化因子受體4(CXC chemokine receptors4，CXCR4)結(jié)合，減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)PDAC腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。CXCL12/CXCR4還能通過Ras和PI3K通路，最終激活ERK和Akt，這一過程再度促進(jìn)NF-κB的活化，進(jìn)而持續(xù)促進(jìn)PDAC生長(zhǎng)[10]。NF-κB還能部分介導(dǎo)PSCs分泌Dickkopf3(DDK3)，從而刺激腫瘤細(xì)胞的增殖，將DKK基因沉默后可發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)減緩且抗腫瘤免疫增強(qiáng)[11]。半乳糖凝集素3通過PSCs上的整聯(lián)蛋白亞基β1最終亦會(huì)導(dǎo)致NF-κB的激活從而介導(dǎo)下游多種炎性因子生存以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[12]。

外泌體可作為miRNAs、短肽和細(xì)胞內(nèi)代謝物(氨基酸、乙酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽)等分泌和傳遞的載體，為PDAC的三羧酸循環(huán)提供原料，構(gòu)建適宜的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，在癌癥發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。外泌體被PDAC腫瘤細(xì)胞攝取后，一方面能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和提高其侵襲能力，另一方面還能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中趨化因子基因的表達(dá)，改變細(xì)胞周期、細(xì)胞組裝、DNA復(fù)制等[13]。miR-1246、miR-21、miR-1290、miR-5703等miRNAs在PSCs來源的外泌體中高度表達(dá)[13]。Li等[14]發(fā)現(xiàn)PSCs分泌的miR-5703能夠直接結(jié)合于趨化素樣因子超家族4[(chemokine-like factor super family 4，CKLFSF 4，也稱為(CMTM 4)]的3′UTR并下調(diào)其表達(dá)，而CMTM4能夠下調(diào)p21活化激酶4(p21-activated kinase 4,PAK4)表達(dá)以抑制PI3K/Akt途徑的激活，從而抑制PDAC細(xì)胞的增殖。miR-5703靶向結(jié)合CMTM4后，PAK4能夠激活PI3K/Akt途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。Ma等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PSCs分泌的miR-21被PDAC細(xì)胞攝取后，能夠增強(qiáng)Ras/ERK信號(hào)通路活性，并加快上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)過程促進(jìn)腫瘤發(fā)生，增加多種MMPs活性促進(jìn)PDAC細(xì)胞增殖并增強(qiáng)其侵襲能力。

2．PSCs促進(jìn)PDAC細(xì)胞侵襲：PSCs對(duì)PDAC細(xì)胞侵襲的促進(jìn)作用包括(1) 基質(zhì)重塑。在各種自分泌和旁分泌因子的刺激下，PSCs激活并產(chǎn)生大量ECM，其所造成的基質(zhì)構(gòu)型改變被認(rèn)為在PDAC的轉(zhuǎn)移和侵襲過程中起到了關(guān)鍵作用[16]。Koikawa等[17]進(jìn)行3D體外模型研究，發(fā)現(xiàn)已侵入的PSCs通過膠原纖維排列方式的改變對(duì)基質(zhì)進(jìn)行重塑，進(jìn)而引起PDAC細(xì)胞的局部侵襲。CD10+PSCs通過分泌MMP3降解ECM，而 PSCs中大量表達(dá)Endo180則可以通過激活Rho-ROCK-MLC2，引起肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑[17-18]，促進(jìn)腫瘤侵襲。(2)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。EMT能夠驅(qū)動(dòng)上皮來源的腫瘤細(xì)胞向間質(zhì)發(fā)展，在癌癥發(fā)展過程中，EMT使這些腫瘤細(xì)胞獲得高度惡性的特征，特別是運(yùn)動(dòng)性、侵襲性和擴(kuò)散形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Asporin在PSCs中高度表達(dá)，它結(jié)合于腫瘤細(xì)胞的CD44分子，激活其下游可能包括Akt/ERK在內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)NF-κB的轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)產(chǎn)生EMT。在這一過程中，PSCs刺激EMT相關(guān)蛋白的變化，包括E-鈣黏蛋白和緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)下降及波形蛋白和N-鈣黏蛋白的表達(dá)增加以有利于減少細(xì)胞間的黏附，促進(jìn)PDAC的轉(zhuǎn)移[20]。此外，筆者所在課題組發(fā)現(xiàn)，PSCs可通過Notch3相關(guān)信號(hào)通路活化，促進(jìn)EMT作用進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲。(3 )基膜破壞?；な羌?xì)胞生物學(xué)行為的重要調(diào)節(jié)因素。在PDAC的發(fā)展過程中，基膜破壞是腫瘤入侵周圍間質(zhì)的一個(gè)重要步驟[21]。Koikawa等[22]研究結(jié)果顯示，PSCs高表達(dá)的MMP2與Ⅰ類模型基質(zhì)金屬蛋白酶(membranetype 1 matrix metalloproteinases, MT1-MMP)對(duì)PDAC入侵周圍組織起到了推動(dòng)作用；同時(shí)，將敲除MMP2、MT1-MMP基因后的PSCs與PDAC細(xì)胞共培養(yǎng)，PDAC細(xì)胞的侵襲能力大大減弱，腫瘤侵襲區(qū)域也相應(yīng)減少。在共培養(yǎng)基中加入MMP2的抑制劑，也能得到相同的結(jié)果。(4) Wnt通路。Wnt通路與腫瘤遷徙和侵襲密切相關(guān)，而Wnt2/β-catenin信號(hào)在組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，該途徑的失調(diào)與包括胰腺在內(nèi)的許多組織中的癌癥和纖維變性的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。PSCs活化后表達(dá)β-catenin、Wnt2蛋白增加，PSCs通過Wnt2激活經(jīng)典Wnt2/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞遷移與侵襲。Froeling等[23]發(fā)現(xiàn)，在器官模型與小鼠體內(nèi)，全反式維甲酸能夠通過恢復(fù)PSCs的靜止?fàn)顟B(tài)，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞β-catenin的入核轉(zhuǎn)運(yùn)從而阻礙該通路的經(jīng)典激活途徑，減弱腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲能力。(5)其他分子。PSCs可通過表達(dá)半乳糖凝集素1參與多種腫瘤相關(guān)過程。Qian等[24]通過趨化因子抗體陣列和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素1可能通過激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)PSCs分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell derived factor-1,SDF-1)，SDF-1結(jié)合CXCR4后能夠顯著增加PDAC細(xì)胞的遷移和侵襲能力。過氧化氫誘導(dǎo)的克隆-5(hydrogen peroxide-inducible clone-5, hic-5)是一種過氧化氫誘導(dǎo)的基因，已有實(shí)驗(yàn)證明它是介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的關(guān)鍵因子。Qian等[25]觀察到hic-5在PSCs中高度表達(dá)，通過siRNA下調(diào)hic-5表達(dá)后發(fā)現(xiàn)PDAC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力受到抑制，且hic-5、α-SMA、MMP9在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的表達(dá)隨siRNA濃度的增加而下降。通過MMP9途徑，ECM發(fā)生重塑并促進(jìn)PDAC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，在這一過程中，hic-5通過促進(jìn)MMP9表達(dá)提高PDAC細(xì)胞的侵襲能力[25-26]。激活的PSCs還能產(chǎn)生大量的膠原蛋白Ⅴ，通過β1整合素/FAK通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移。有研究表明，整合素a5(integrin α5, ITGA5)是一種預(yù)后標(biāo)志物，它在腫瘤間質(zhì)中的過表達(dá)與患者低生存率相關(guān)，而敲除PSCs中的ITGA5則能夠抑制PDAC細(xì)胞的黏附與遷移。

3．PSCs促進(jìn)PDAC血管生成：PDAC以過度增生的結(jié)締組織和實(shí)體瘤塊內(nèi)缺氧的微環(huán)境為特征，且缺氧環(huán)境涉及腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞。在缺氧條件下，PSCs可發(fā)生遷移并表達(dá)Ⅰ型膠原和多種促血管生成因子[27]。此外，PSCs可以通過上調(diào)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8和IL-10)、多種生長(zhǎng)因子(IGF1、PDGF、FGF、CTGF和基質(zhì)衍生因子)、骨膜素和MMP9的表達(dá)，分解基底膜從而促進(jìn)血管生成,改善腫瘤的生長(zhǎng)環(huán)境，改變瘤體血供并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[28]。骨膜素除了增加內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與遷移，還能夠維持PSCs的表型。此外，激活的PSCs還能釋放一種血管生成因子——前激動(dòng)素(prekinetin, PK)，它可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的PK/ PKR途徑，促進(jìn)血管生成。但由于PSCs的纖維化作用和內(nèi)皮抑素的抗血管生成作用，抑制了PSCs局部的促血管生成特性，雖然存在大量的促血管物質(zhì)，相比正常胰腺組織，PDAC組織中的血管密度較低，這也是抗血管治療失敗的原因[27,29]。

4．PSCs促進(jìn)PDAC細(xì)胞免疫抑制：PSCs在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用中起著重要作用。從非適應(yīng)性免疫細(xì)胞方面看，激活的PSCs可抑制樹突狀細(xì)胞的活化，并可通過IL-10促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為交替激活的M2亞型，增強(qiáng)免疫抑制[30]。有研究表明，浸潤(rùn)到PDAC腫瘤微環(huán)境中的肥大細(xì)胞數(shù)量的增加是一個(gè)不良的預(yù)后指標(biāo)。腫瘤細(xì)胞和PSCs都能刺激肥大細(xì)胞活化和遷移，肥大細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)腫瘤的適應(yīng)性免疫，其分泌的IL-13以非STAT6依賴的方式，通過TGF-β2刺激PSCs增殖，進(jìn)一步促進(jìn)微環(huán)境的纖維化[31]。Huang等[32]還發(fā)現(xiàn)活化后的PSCs對(duì)NK細(xì)胞有顯著的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，但其中具體機(jī)制仍不明確。對(duì)于適應(yīng)性免疫細(xì)胞，Watt和Kocher[33]觀察到CD8+T、CD20+B、CD56+NK細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不能充分滲透到胰腺腫瘤的鄰近間質(zhì)中。這表明腫瘤基質(zhì)中的PSCs可以選擇性募集和隔離免疫細(xì)胞。PSCs和肌成纖維細(xì)胞在缺氧條件下分泌CXCL13，募集髓源性免疫抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)和B細(xì)胞，B細(xì)胞的累積有助于細(xì)胞毒性T細(xì)胞耗竭，并產(chǎn)生CXCL12來吸引T細(xì)胞從而抑制其抗腫瘤反應(yīng)，MDSCs在腫瘤中異常增生，并通過抑制T細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能障礙[34]。PSCs通過上調(diào)NF-κB介導(dǎo)CXCL12/CXCR4軸，減少CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)[9,33]。另外，半乳糖凝集素1還能通過促進(jìn)CD3+CD4+和CD3+CD8+T細(xì)胞的凋亡，并減少Th1型細(xì)胞因子和促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生來促進(jìn)免疫抑制[35]，這證明PSCs能夠通過調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和凋亡，參與腫瘤免疫的耐受過程。

5．PSCs促進(jìn)PDAC細(xì)胞耐藥：PSCs在PDAC中分化為肌成纖維細(xì)胞，分泌大量ECM及細(xì)胞因子形成了纖維致密、缺氧、血供不足的微環(huán)境，促進(jìn)了胰腺纖維化，其中閉塞無功能的血管以及致密的纖維屏障阻礙了化療藥物通過血管向細(xì)胞的傳遞[9]。此外，在TGF-β的刺激下，PSCs還可以通過分泌富含半胱氨酸血管生成誘導(dǎo)物61(cysteine rich angiogenic inducer 61, CYR61)下調(diào)腫瘤組織中介導(dǎo)吉西他濱攝取的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白hCNT3和hENT1，耗竭化療藥物，促使腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱產(chǎn)生耐藥[36]。活化的PSCs還能夠分泌一氧化氮，并以旁分泌的形式促進(jìn)PDAC細(xì)胞中IL-1β的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)PDAC細(xì)胞耐藥。

四、思考與展望

迄今為止，PDAC患者的早期診斷和有效治療方面進(jìn)展緩慢，因此，介導(dǎo)PSCs和PDAC腫瘤細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞機(jī)制研究為PDAC的診療提供了新的思路，但仍存在許多問題值得思考。(1)PSCs通過多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)PDAC細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，因此可以阻斷相關(guān)信號(hào)通路激活來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。目前已有報(bào)道，使用IL-6抑制劑、姜黃素、CXCL12抑制劑等均可有效抑制PSCs的NF-κB的活化從而抑制其促腫瘤行為，可見以經(jīng)典的NF-κB通路入手可以通過多種途徑阻斷PSC對(duì)于腫瘤的促進(jìn)作用。(2)外泌體作為PSCs和PDAC相互作用的重要媒介，有著穩(wěn)定的生物學(xué)效應(yīng)，降解PSCs來源的促癌外泌體，或利用外泌體來靶向呈遞miRNAs、siRNA或短肽等方式直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，或作用于PSCs阻斷其活化過程及促腫瘤信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，都可能成為PDAC治療的新靶點(diǎn)。(3)PSCs還能通過促血管生成、分泌ECM促進(jìn)耐藥、抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等途徑構(gòu)建有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，因此，減少腫瘤間質(zhì)中PSCs細(xì)胞的數(shù)目或減弱其募集ECM成分的能力有助于EMT的調(diào)控。2020年P(guān)arker等[37]報(bào)道PSCs通過利用質(zhì)膜中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體如溶質(zhì)載體1A4(solute carrier 1A4, SLC1A4)和其他轉(zhuǎn)運(yùn)體來交換和維持腫瘤微環(huán)境中丙氨酸的濃度，PDAC細(xì)胞則通過上調(diào)SLC38A2的表達(dá)來維持其對(duì)丙氨酸的需求，缺乏丙氨酸的PDAC細(xì)胞將因代謝危機(jī)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受損。PSCs對(duì)腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)作用被證實(shí)，后期針對(duì)性的開發(fā)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制小肽或降低PSCs對(duì)丙氨酸缺乏的調(diào)控能力可能對(duì)阻斷腫瘤生長(zhǎng)是有益的。(4) 考慮到PSCs大多數(shù)生物學(xué)行為都是在活化狀態(tài)下完成的，如何實(shí)現(xiàn)PSCs由活化轉(zhuǎn)為靜止?fàn)顟B(tài)或抑制其向CAFs的分化是一個(gè)非常有潛力的研究方向。缺氧過程、超氧自由基等刺激因素是PSCs活化的原因，如何去除這些因素值得思考。隨著新型材料的研發(fā)，已有研究者[38]通過納米金顆粒成功輸送全反式維甲酸成功誘導(dǎo)PSCs的靜止?fàn)顟B(tài)并逆轉(zhuǎn)結(jié)締組織的增生，因此新材料呈遞系統(tǒng)對(duì)抑制PSCs活化有重要價(jià)值。此外，維生素D受體已證明是一種主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可恢復(fù)PSCs的靜止?fàn)顟B(tài)。(5)盡管大量實(shí)驗(yàn)表明了PSCs對(duì)PDAC的促進(jìn)作用，但有研究描述在小鼠模型中，富含PSCs基質(zhì)的存在極大地抑制了腫瘤的進(jìn)展，這一明顯矛盾的結(jié)果可以得出一個(gè)新的假設(shè),即PSCs可以被重新編程為多種功能狀態(tài)，分別具有促進(jìn)和抑制腫瘤進(jìn)展和侵襲的能力[39]。Rhim等[40]在敲除小鼠模型中的音猬因子(sonic hedgehog, Shh)后發(fā)現(xiàn)，Shh缺陷的腫瘤表現(xiàn)為基質(zhì)減少，腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲性增加且組織學(xué)表現(xiàn)為未分化。PSCs還能分泌富含亮氨酸的小蛋白聚糖家族的成員lumican，通過與α2β1整合素相互作用而阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[41-42]。因此，如能探明其中具體機(jī)制并將其運(yùn)用到臨床，對(duì)胰腺癌診治的下一步方向有著重要的意義。

綜上所述，PSCs的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究已為PDAC的機(jī)制探討和臨床治療提供了新的思路，后續(xù)將圍繞靶向PSCs相關(guān)通路治療胰腺癌、PSCs活化過程的阻斷、PSCs干細(xì)胞潛能的開發(fā)及PSCs抑癌作用的探討等進(jìn)一步作深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突