胰十二指腸切除術后胰瘺合并腹腔感染的研究進展

孟堯 馬靖雯 何天霖

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，上海 200433

【提要】 胰十二指腸切除術(PD)是腹部外科最復雜的手術之一，術后并發(fā)癥發(fā)生率長期居高不下。胰瘺和腹腔感染作為最主要的并發(fā)癥，是引起PD術后出血的直接原因，預防和處理胰瘺-感染-出血的惡性循環(huán)是胰腺外科的難點和重點，也是胰腺外科醫(yī)師努力的主要方向。本文就PD術后胰瘺合并腹腔感染的診斷、病理機制、微生物學評估、預后和治療策略等研究進展進行綜述。

胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy，PD)是腹部外科最大的手術之一，也是胰腺癌、十二指腸壺腹腫瘤、胰腺外傷等多種胰腺及相關疾病患者獲得長期生存的最重要治療手段。隨著醫(yī)療技術的迅速發(fā)展，PD 術后并發(fā)癥發(fā)生率有下降趨勢，但胰瘺和腹腔感染作為最主要的并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，分別為3%～45%[1]和4%～16%[2]。由于胰瘺和腹腔感染是PD預后的共同危險因素[3-4]，因此對“胰瘺-感染-出血”這一惡性循環(huán)的有效診治，能顯著降低患者的早期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。本文就近年PD術后胰瘺合并腹腔感染的診斷、病理機制、微生物學評估、預后和治療策略等研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供新思路。

一、定義與診斷

PD需要切除4～6個臟器,做3個吻合,常存在胰液、膽汁等消化液和腸道細菌同時漏出,對吻合口、周圍血管和臟器的腐蝕能力強,后果較嚴重。腹腔感染時，患者存在發(fā)熱、腹痛、腹脹等癥狀，嚴重時可發(fā)展為全身炎癥反應綜合征，甚至發(fā)生感染性休克、多器官功能不全等危重癥[5-6]。對于胰腺術后胰瘺合并感染的診斷，國內(nèi)外已取得共識。術后≥3 d任意量的引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍以上，同時伴有以下情況時可以基本診斷：患者出現(xiàn)畏寒、高熱、腹脹、腸麻痹等，并持續(xù)24 h以上，實驗室檢查顯示白細胞計數(shù)明顯升高、低蛋白血癥和貧血，同時影像學檢查可見腹腔內(nèi)液體積聚。當穿刺抽出液為膿性或液體中檢出細菌可以確定診斷[1,2]。

值得注意的是，有研究[7]指出，胰腺手術中有5%患者存在初始引流液淀粉酶含量很低的潛伏性胰瘺，其感染發(fā)生率是顯性胰瘺患者的2倍。這提示某些細菌感染可能通過影響淀粉酶活性，改變了胰腺手術預后及術后治療策略。同時，有文獻[8]報道，術后第3天引流液細菌涂片陽性是術后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)的獨立危險因素，可以作為臨床相關術后胰瘺(clinically relevant POPF, CR-POPF)的新預測指標，為準確診斷胰瘺合并腹腔感染提供了新的思路。因此，術后合并腹腔感染時，淀粉酶并不能作為是否胰瘺的診斷指標，還應通過引流液的量、氣味和色澤等綜合判斷，其具體機制值得進一步研究。

二、病理機制

胰瘺發(fā)生后，胰液腐蝕周圍組織所產(chǎn)生的壞死及局部積液為細菌在腹腔內(nèi)大量繁殖提供了適宜環(huán)境，細菌繁殖又進一步加重了周圍組織的炎癥反應，胰瘺出血更易發(fā)生。當吻合口因炎癥、胰液腐蝕而裂開時，消化道內(nèi)的細菌進入腹腔，又會使感染的概率大大增高。此外，胰瘺會延長腹腔引流管留置時間， 也增加了術后逆行性感染發(fā)生率[9]?！耙券?感染-出血”是被廣泛共識的致死三步曲，胰瘺是始因，出血是結果，胰瘺與手術預后密切相關。胰瘺作為腹腔感染的獨立風險因素也被國內(nèi)學者廣泛驗證和認可[4,10-11]。反之，當感染產(chǎn)生嚴重的炎癥反應使吻合口愈合困難時，胰瘺也會進一步加重。國內(nèi)一項涉及400例患者的回顧性研究[12]指出，細菌感染是PD術后胰瘺發(fā)生的危險因素，且細菌感染出現(xiàn)越早，胰瘺發(fā)生程度越嚴重。Yamashita等[13]報道，PD術后存在銅綠假單胞菌感染時，其分泌的蛋白可參與胰酶激活通路，使漏出的胰液對吻合口和周圍組織的腐蝕能力增強，這也從另一個角度驗證了細菌感染對術后胰瘺發(fā)生的促進作用。在胰瘺和感染的相互促進中，胰液及感染性滲出液對手術創(chuàng)面、胰腺斷面、骨骼化血管不斷侵蝕，最終導致由假性動脈瘤或血管糜爛引起的動脈出血，進一步引起胰腸吻合口出血、愈合不良，促使胰瘺、感染不斷加重，“胰瘺-感染-出血”的惡性循環(huán)產(chǎn)生嚴重不良預后，使患者病情惡化[14]。當腹腔感染得不到控制，全身炎癥反應強烈，最終可導致多器官功能衰竭，有效阻斷其發(fā)生機制，才能打破惡性循環(huán)，控制病情的發(fā)生和發(fā)展。

三、微生物研究

胰瘺合并腹腔感染時，菌種培養(yǎng)結果種類繁多，國內(nèi)多項研究[10,15-18]報道指出，大腸埃希菌是占比最為廣泛的病原菌，其他主要病原菌還包括糞腸球菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、屎腸球菌和葡萄球菌等多種細菌。然而，上述研究的取材并不統(tǒng)一，包括血液、穿刺液、切口分泌物、引流液及膽汁穿刺液等多種樣本，對菌種分布比例的結果影響較大，需要進一步標準化的臨床研究。值得注意的是，不同的菌種所表現(xiàn)的生物學特性各不相同，使得病原菌的占比和吻合口瘺的發(fā)生并不成正比關系。國外有研究[19]指出，糞腸球菌作為PD術后引流液中最常見的致病菌，只有36.8%的感染病例進展為胰瘺，然而，所有分離到銅綠假單胞菌的病例都發(fā)生了胰瘺。Loos等[20]研究了138例POPF且引流液培養(yǎng)陽性的PD患者，發(fā)現(xiàn)最常見且預后最差的致病菌依次為屎腸球菌和白色念珠菌，前者與術后遲發(fā)性大出血(56%)、膿毒癥(58%)和再手術率(64%)高度相關，而后者陽性的POPF患者90 d總死亡率為31%，高于屎腸球菌患者的29%。這提示某些細菌或許具有激活胰酶的能力，觸發(fā)組織壞死和血管侵蝕，能力不同導致預后不同[13]。Shogan等[21]證實糞腸球菌通過降解腸組織中的膠原蛋白和激活組織基質(zhì)金屬蛋白酶9 (matrix metalloproteinases 9，MMP9)參與了吻合口瘺的發(fā)病機制。而另一篇文獻[22]分析了89例患者PD術中膽汁樣本培養(yǎng)陽性的菌種占比，最多的依次為腸球菌屬、鏈球菌屬、克雷伯菌屬和腸桿菌屬，其中腸球菌和腸桿菌分別與較高的切口感染發(fā)生率及手術部位器官間隙感染有關，細菌感染與POPF、膽漏、膽管炎、30 d內(nèi)和90 d內(nèi)的死亡率并無關系。諸多研究從不同角度提示了胰瘺與微生物之間的關系十分復雜，細菌在胰瘺的發(fā)生和手術預后中的確切作用不僅需要更多高質(zhì)量的臨床試驗進行統(tǒng)計分析，還需要更多的基礎實驗進一步驗證作用機制。

胰瘺合并腹腔感染是復雜性腹腔內(nèi)感染的一種特殊類型，病原菌和抗生素的使用存在一定共性。CIAOW的研究數(shù)據(jù)[23]指出，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶微生物在腹腔感染中最常見。需要注意的是，在PD圍手術期常用的第二代和第三代頭孢菌素能夠廣泛覆蓋涉及外科感染的許多革蘭陽性和革蘭陰性細菌，但這些抗生素對腸球菌的活性較低，而腸球菌通常對頭孢曲松耐藥[24-26]。且此兩代抗生素不能消除腸道內(nèi)的糞腸球菌，反而可使其擴散并占主導地位[27-30]，這給如何選擇合適的圍手術期抗生素以減少因手術部位感染而增高的胰瘺發(fā)生率帶來挑戰(zhàn)。趙建琴等[17]研究指出，在圍手術期使用針對大腸埃希菌及銅綠假單胞菌的抗菌藥物可以顯著減少感染，而使用左氧氟沙星、美羅培南、頭孢哌酮、舒巴坦、阿米卡星等藥物對上述兩種病原菌可以有較好的抑菌效果。雖然通過早期培養(yǎng)明確致病菌對改善預后具有重要作用，但培養(yǎng)過程需要一定時間，正確使用經(jīng)驗性抗生素才是早期控制感染的關鍵?！睹绹鴱碗s腹腔感染指南》[5]推薦經(jīng)驗性治療可選用亞胺培南、西司他汀、美羅培南、多尼培南、哌拉西林、他唑巴坦單藥用藥，或頭孢他啶、頭孢吡肟與甲硝唑聯(lián)合用藥治療多重耐藥革蘭陰性菌，必要時還可聯(lián)合氨基糖苷類或多黏菌素類藥物。

四、預后評估

手術部位感染是PD最主要的并發(fā)癥之一，帶來術后治療時間延長，生存質(zhì)量和生存率降低[15]。國內(nèi)一項涉及773例PD患者的研究[31]中，死亡病例的50%是由胰瘺、腹腔感染或膽瘺引發(fā)的遲發(fā)性出血導致，研究指出，PD合并腹腔感染是影響術后出血及患者預后的重要危險因素。羅逸潛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，術中輸血≥1 000 ml、術后并發(fā)肺部感染也與患者術后是否發(fā)生腹腔感染密切相關。筆者分析其原因，認為大量輸血時會影響淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞功能，而肺部感染時炎癥因子隨淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)播散至全身，引發(fā)全身炎癥反應綜合征，顯著增加了腹腔感染發(fā)生率。Llorente等[32]采用年齡調(diào)整的a-CCI評分系統(tǒng)評估復雜性腹腔內(nèi)感染患者的預后，發(fā)現(xiàn)手術延遲>24 h和膿毒血癥分別是術后90 d內(nèi)嚴重并發(fā)癥和死亡率的獨立預測因素，而Charlson B級、健康相關性感染、彌散性腹膜炎是其共同預測因素。PD術后的腹腔感染形式復雜，其可能由術前低蛋白血癥和減黃操作時微生物感染、術中長時間腹腔暴露、消化道重建的消化液漏出以及腸道菌群易位等多種因素導致[4,16,33]，需要綜合患者年齡、生理狀況和具體病情進行多方面的評估。

國內(nèi)外已有多個組織根據(jù)各自的循證醫(yī)學證據(jù)和評價指標，推出了不同嚴重程度的預后標準。北美外科感染學會(Surgical Infection Society，SIS)將高齡(≥70歲)、合并惡性腫瘤、嚴重心血管疾病、嚴重肝病或肝硬化、 嚴重腎臟疾病、低白蛋白血癥、彌散性腹膜炎、曼海姆腹膜炎指數(shù)[34](mannheim peritonitis index，MPI)評分高、感染源控制延遲或不充分以及耐藥菌感染等11項指標列為主要的預后因素[5]。在結合我國社會經(jīng)濟生態(tài)、細菌耐藥形勢、醫(yī)療資源供給和患者個體特征的基礎上，《中國腹腔感染診治指南(2019版)》[35]將APACHEⅡ評分≥10分、合并膿毒癥、AGI分級為Ⅲ～Ⅳ級作為重度腹腔感染的依據(jù)。胰腺術后發(fā)生的腹腔感染可能涉及胰瘺、出血等多種危急情況，結合自身特點和專業(yè)實際，國內(nèi)胰腺外科學界制定了相關預后因素指標并形成共識[2]，具體包括初始干預滯后(>24 h)、APACHEⅡ評分≥10分、膿毒癥或感染性休克、高齡、 合并嚴重的基礎疾病、營養(yǎng)狀況差、 惡性腫瘤、 彌散性腹膜炎、 感染源無法控制、 耐藥致病菌感染等，同時指出，當存在兩項及以上預后因素時，患者容易出現(xiàn)嚴重預后不良，甚至死亡。

五、非手術治療

引流是改善胰瘺合并感染患者預后的關鍵環(huán)節(jié)，引流管的放置時長一直以來是討論的熱點。有研究[36]指出，腹腔引流管留置時間過長會導致微生物逆行腹腔感染，同時，黏附在導管上的皮膚定植細菌可形成生物膜對大多數(shù)抗生素產(chǎn)生耐藥。Kawai等[37]在一項前瞻性研究中表明，術后第4天拔除預防性腹腔引流管，術后胰瘺和腹腔感染的發(fā)生率顯著降低。Mcmillan等[38]主張，根據(jù)FRS評分對引流管進行分層管理會得到更好的效果，中高危患者將從常規(guī)放置引流管中獲益，而低危患者常規(guī)放置引流管實際上增加了CR-POPF的風險。

在針對感染的治療時，感染源得到有效控制最為重要[39]，在源頭沒有得到控制的情況下，抗生素的使用建議維持在5～7 d[5]。有文獻[40]同樣認為腹腔感染時的短程抗生素是有效的，接受抗菌藥物治療7 d或更短時間的患者腹部以外感染發(fā)生率明顯較低，不良事件的可能性也較小，而延長治療時間會同時增加艱難梭狀芽胞桿菌感染和繼發(fā)多藥物耐藥感染的風險。筆者認為，抗生素的使用不應一味短程，應結合患者癥狀、炎癥指標等動態(tài)監(jiān)測抗感染效果。有研究[41-42]指出降鈣素原對提示腹腔早期感染有高達90%的靈敏度，在聯(lián)合CRP等指標時不僅能更準確地判斷腹腔感染，還對CR-POPF有較高的早期預測和識別價值。

PD術中消化道重建多，胃腸道吸收功能弱，營養(yǎng)方式的選擇對患者的快速恢復至關重要。采用腸外營養(yǎng)有助于腸道功能早期恢復，但是長時間腸外營養(yǎng)可能導致消化道黏膜發(fā)生萎縮，削弱腸道屏障功能，使腸道菌群易位，從而導致嚴重感染或者二重感染。早期采取腸內(nèi)營養(yǎng)有助于肝功能和腸內(nèi)黏膜細胞的修復和再生，能夠維護腸道的屏障功能，降低胰瘺合并腹腔感染患者術后并發(fā)癥發(fā)生率[43]。有薈萃分析[44]顯示在術后24 h或48 h內(nèi)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)患者的腸功能恢復時間、住院時間、住院費用、術后總并發(fā)癥發(fā)生率均得到明顯改善。

PD創(chuàng)傷大，疼痛控制是術后的一個挑戰(zhàn)。Simpson等[45]一項涉及671例PD患者的單中心研究指出，通過使用硬膜外鎮(zhèn)痛優(yōu)化術后疼痛控制，顯著降低了術后感染率和肺部并發(fā)癥發(fā)生率。手術創(chuàng)傷引起的應激性高血糖可增加腹腔感染率，因此 PD術后患者的血糖管理也不容忽視，對于術前無論有無血糖異常的患者均應嚴格控制術后血糖,以預防腹腔感染的發(fā)生[42]。

六、手術治療

胰瘺合并腹腔感染的患者往往病情較重，腹腔內(nèi)存在復雜且嚴重的感染，再次手術風險較大，應慎重考慮手術治療[46]。非手術治療失敗后，應遵循階梯原則，首選微創(chuàng)干預，在超聲或CT引導下行穿刺引流、引流管放置等措施。對于微創(chuàng)治療無效或嚴重吻合口瘺合并彌散性腹腔內(nèi)感染者，應根據(jù)患者情況采取剖腹手術外引流或造瘺術[2,5]。以胰瘺為主要病癥的患者，當手術條件差時，應行胰腺外引流術或充分腹腔引流，在各條件允許時行胰腸再吻合或挽救性胰胃吻合，對剩余胰腺壞死，則應行殘胰切除術[2]。

胰瘺合并感染引起的出血發(fā)展迅速，通常需要手術干預。Zhou等[47]研究結果顯示，血管造影檢查是一種微創(chuàng)、快速診斷胰腺術后遲發(fā)性出血的方式，對于造影陽性患者，介入血管栓塞治療更是一種快速、安全的方法，因此，血管造影檢查和血管栓塞治療可作為治療胰腺術后出血的首選。Hur等[48]報道，經(jīng)動脈導管栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)治療PD術后肝動脈假性動脈瘤出血成功率為83%～100%，致死率為0～1%，應成為首選治療方式。但在沒有側(cè)支循環(huán)的情況下，PD術后TAE治療肝總動脈假性動脈瘤出血時可能出現(xiàn)致死性的肝壞死，此時，支架植入術具有明顯優(yōu)勢[49]。因假性動脈瘤破裂出血是胰腺術后遲發(fā)性出血的主要原因，所以伴胰瘺的術后遲發(fā)性出血應先考慮是否為假性動脈瘤破裂[50]。沈柏用等[51]認為，B級胰瘺患者應行動態(tài)B超監(jiān)測，定期復查CT，必要時行介入穿刺引流或DSA排除動脈瘤。當出現(xiàn)腹痛和前哨出血等動脈性大出血前兆時，應及時行CT血管造影或DSA檢查，必要時行預防性栓塞術。

胰液及感染性腐蝕液導致胰腺斷面、胰頭鉤突部血管、腸系膜上動脈分支、無側(cè)支循環(huán)或解剖變異的肝總動脈出血時，血管介入可能導致嚴重并發(fā)癥，此時就應立即行剖腹探查，直視下尋找出血點，從而最有效地拯救患者[52]。胃十二指腸動脈殘端出血后栓塞同樣較為困難，可嘗試使用覆膜支架，甚至可行肝總動脈和肝固有動脈雙向栓塞術以挽救患者生命。

總之，胰瘺、腹腔感染是PD術后嚴重并發(fā)癥，相互影響，相互促進，嚴重影響患者的預后。胰瘺合并腹腔感染病情復雜，情況危重，一旦確診，應立即早期開展救治。目前，國內(nèi)相關診療并沒有一個確切統(tǒng)一和規(guī)范的方案。各醫(yī)療機構應結合自身經(jīng)驗和條件，在把握循證醫(yī)學依據(jù)、堅持個體化治療的基礎上，采取包括ICU、肝膽胰腺外科和介入科等在內(nèi)的多學科聯(lián)合救治，快速判斷主要病因，快速制定治療方案，以改善患者預后。

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