高三酰甘油血癥性胰腺炎的研究進(jìn)展

管瑯毅 丁玲 祝蔭

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006

【提要】 高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)是AP最常見的病因之一。隨著生活水平的提高及飲食習(xí)慣的改變，HTGP發(fā)病率逐年升高。不同地區(qū)HTGP的發(fā)病率不盡相同，其病死率也有較大差異。近年來，有關(guān)HTGP的研究不斷深入，其發(fā)病機(jī)制和診治也引起了臨床醫(yī)師的高度重視。本文就HTGP的發(fā)生機(jī)制、病因、發(fā)病率和預(yù)后做一綜述，重點(diǎn)闡述不同地域HTGP的流行病學(xué)。

2013年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)AP指南[1]提出，當(dāng)患者發(fā)病時(shí)血清三酰甘油(triglyceride, TG)≥11.3 mmol/L，且排除膽源性和酒精性胰腺炎時(shí)，臨床診斷為高甘油三酯血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis，HTGP)。近年來，高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)已超過酒精成為AP的第二大病因，占所有AP病因的0.36%～25.6%[2-4]，其發(fā)病率在不同地區(qū)和國(guó)家間差別較大。此外，HTGP的發(fā)病機(jī)制、嚴(yán)重程度、預(yù)后和復(fù)發(fā)等問題亦值得進(jìn)一步研究。本文重點(diǎn)就不同地區(qū)和國(guó)家間HTGP的發(fā)病率進(jìn)行綜述，同時(shí)介紹HTGP的發(fā)病機(jī)制、病因和預(yù)后的相關(guān)研究進(jìn)展。

一、HTGP發(fā)病機(jī)制

HTGP通常由嚴(yán)重的HTG引起。HTG導(dǎo)致HTGP發(fā)生的確切機(jī)制目前仍不清楚，可能的機(jī)制：(1)脂肪酸毒性作用。脂肪酶水解富三酰甘油的脂蛋白(乳糜微粒和極低密度脂蛋白)，致使游離脂肪酸釋放增加，并聚集成具有洗滌劑樣性質(zhì)的膠束結(jié)構(gòu)，損傷胰腺血管內(nèi)皮、腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺缺血，產(chǎn)生酸性環(huán)境[5-6]，激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，促進(jìn)胰腺自我消化和損傷，增加細(xì)胞毒性[6-9]。另一方面，腺泡細(xì)胞損傷本身激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而不飽和脂肪酸增加炎癥遞質(zhì)釋放，增強(qiáng)AP早期炎癥反應(yīng)[9-11]。(2)微循環(huán)障礙。HTG增加了血液的黏稠度，減緩胰腺血流速度，阻礙胰腺微循環(huán)，導(dǎo)致胰腺內(nèi)缺血和酸中毒[12-13]。同時(shí)血管通透性增加，血管活性因子及炎癥遞質(zhì)釋放，腸系膜淋巴結(jié)受累，引起腸道缺血及再灌注損傷，導(dǎo)致細(xì)菌通過腸屏障易位和微生物組變化，進(jìn)一步加重胰腺微循環(huán)障礙，從而加重胰腺損傷[14-15]。(3)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激與AP的發(fā)生有關(guān)，也與全身炎癥反應(yīng)的發(fā)展有關(guān)，包括谷胱甘肽耗竭、黃嘌呤氧化酶激活和胰腺疾病中蛋白質(zhì)關(guān)鍵特征的硫醇氧化[16-17]。高脂肪飲食導(dǎo)致的HTG與氧化應(yīng)激有關(guān)，HTG一方面減少胰腺組織中抗氧化產(chǎn)物如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的產(chǎn)生，另一方面增加氧化產(chǎn)物如過氧化氫酶和氮氧化物[18-19]。氧化還原的失衡可引起氧化損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重胰腺損傷[16,20]。在HTGP治療中，針對(duì)氧化應(yīng)激的抗氧化劑治療具有一定意義。(4)Ca2+超載。AP發(fā)生的關(guān)鍵步驟包括腺泡細(xì)胞中胞質(zhì)Ca2+的病理性升高[21]。持續(xù)高水平的胞質(zhì)Ca2+導(dǎo)致胰蛋白酶過早激活、線粒體功能障礙、自噬受損、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡[22-24]。在缺乏脂蛋白脂肪酶的小鼠中，血漿高水平的TG以及高水平的游離脂肪酸可引起細(xì)胞溶質(zhì)Ca2+水平的長(zhǎng)期升高，直接或間接導(dǎo)致胰腺損傷[5]。因此，胞質(zhì)Ca2+超載可能是HTGP發(fā)生的重要機(jī)制之一。(5)基因多態(tài)性。有研究[25]認(rèn)為囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變和腫瘤壞死因子啟動(dòng)子多態(tài)性是HTGP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CFTR與腫瘤壞死因子之間的基因-基因相互作用可增加HTG患者發(fā)生HTGP的風(fēng)險(xiǎn)。此外，載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)E基因的ε4等位基因在HTGP患者中出現(xiàn)的頻率比存在高三酰甘油血癥但不發(fā)生胰腺炎的患者更高[26]。脂蛋白脂肪酶途徑相關(guān)基因的變異導(dǎo)致血漿TG水平升高，促進(jìn)HTGP的發(fā)生[27]。

二、HTGP的病因

TG生成增加和(或)分解代謝減少均可導(dǎo)致HTG，其病因包括原發(fā)性和繼發(fā)性，通常是多因素相互作用，共同引起TG水平升高。原發(fā)性HTG大多由單基因或多個(gè)基因突變導(dǎo)致，基因突變?cè)斐芍敬x中的酶缺陷，從而導(dǎo)致血脂水平升高，患者通常存在某些遺傳性疾病，例如家族性高三酰甘油血癥、家族性混合型高脂血癥和家族性異常β-脂蛋白血癥[28-29]。繼發(fā)性HTG的病因主要包括肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎臟疾病、肝臟疾病、自身免疫性疾病、妊娠以及某些藥物(噻嗪類利尿劑、雌激素、皮質(zhì)類固醇激素、抗精神病藥物等)[30-31]。

當(dāng)空腹TG>1.7 mmol/L時(shí)，通常診斷為HTG。輕度(TG 1.7～2.3 mmol/L)和中度(TG 2.3～11.2 mmol/L)HTG有助于評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)，而重度(TG≥11.2 mmol/L)和極重度(TG>22.4 mmol/L)的HTG被認(rèn)為是AP的危險(xiǎn)因素[30]。有研究表明，重度HTG患者中AP的發(fā)生率可高達(dá)14%～20%[32-33]，但其中的病因和危險(xiǎn)因素仍不確定，TG臨界值仍存在爭(zhēng)議。目前認(rèn)為，HTG往往是多個(gè)易感基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。HTGP患者中HTG大多是原發(fā)性的，存在潛在的基因相關(guān)脂質(zhì)代謝異常。即使沒有其他危險(xiǎn)因素，原發(fā)性HTG也容易誘發(fā)AP。而部分患者可能存在繼發(fā)性因素促使HTGP的發(fā)生，比如控制不佳的糖尿病、飲酒過量、高脂肪或高熱量飲食、雌激素(包括妊娠或口服雌激素)等[31,34-36]，進(jìn)一步加劇了基因?qū)G水平的影響。

三、HTGP的發(fā)生率

一項(xiàng)包括1 340例AP患者的薈萃分析表明，HTGP的平均發(fā)生率約為9%[32]。但是在世界范圍內(nèi)，HTGP的分布存在明顯的地域差異，不同地區(qū)HTGP發(fā)生率不盡相同，亞洲地區(qū)最高，歐美次之。這種地域差異可能與人種、地勢(shì)、氣候、環(huán)境存在一定相關(guān)性。就亞洲地區(qū)而言，近10年來HTGP的發(fā)生率總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但各個(gè)地區(qū)增長(zhǎng)的幅度并不相同。此外，HTGP的發(fā)病還可能與季節(jié)、節(jié)日等有關(guān)。我國(guó)的一項(xiàng)研究表明，HTGP發(fā)生率在春季(1～3月)和秋季(9～10月)較高，而各個(gè)法定節(jié)日中，HTGP的住院人數(shù)都有所增加，春節(jié)時(shí)期HTGP的入院人數(shù)達(dá)到頂峰[37]。究其原因可能與人們?cè)诠?jié)日期間更傾向于高脂肪、高熱量的飲食習(xí)慣有關(guān)。

多個(gè)研究報(bào)道了我國(guó)廣東、江西、江蘇、上海、山東、北京等多個(gè)地區(qū)的AP病因以及相關(guān)的臨床特征。在大多數(shù)地區(qū)，HTGP的發(fā)生率均已超過酒精性胰腺炎，成為繼膽源性胰腺炎后AP的第二大病因[38-40]。國(guó)內(nèi)HTGP發(fā)生率為7.8%～25.6%[3,40-42]，顯著高于其他國(guó)家。南方地區(qū)HTGP患者的比例大體上高于北方，中部地區(qū)HTGP發(fā)生率也處于較高水平[39-40]。此外，城市的HTGP發(fā)生率較郊區(qū)、山區(qū)地帶高，并且較其他病因?qū)е碌腁P而言，HTGP的好發(fā)年齡相對(duì)較為年輕，男性患者居多[39-40]。分析其原因可能與近10年來我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平提升、人民生活質(zhì)量大幅度提高以及肥胖人群增多等有關(guān)。

但是，相比我國(guó)，亞洲其他地區(qū)HTGP的發(fā)生率仍然處于較低水平。韓國(guó)一項(xiàng)包括1 110例AP患者的研究表明，HTGP的發(fā)生率僅為0.36%[2]。Negi等[43]對(duì)印度地區(qū)AP病因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 發(fā)現(xiàn)HTG僅占AP病因的2.9%。而沙特阿拉伯一項(xiàng)包括107例AP患者的小樣本研究發(fā)現(xiàn)， HTGP的發(fā)生率為8%[44]。說明亞洲各個(gè)地區(qū)間HTGP的發(fā)生率存在明顯差異，這可能與各國(guó)飲食習(xí)慣不同等存在一定關(guān)系。

歐美地區(qū)報(bào)道的HTGP相關(guān)的大樣本研究較少，常限于病例報(bào)告或病例系列。歐美不同地區(qū)之間HTGP的發(fā)生率存在一定差異，但總體均處在較低水平。據(jù)報(bào)道，在美洲，HTG占AP所有病因的3.7%～7.8%[4,45]。歐洲HTGP的發(fā)生率類似于美洲，約為6%[46-47]。一項(xiàng)多中心研究納入了1 612例AP患者，結(jié)果表明，HTGP在拉丁美洲地區(qū)發(fā)生率最高(6.0%)，其次為北美洲(5.9%)和歐洲地區(qū)(4.6%)[48]。歐美地區(qū)HTGP發(fā)生率低的原因可能與血脂成分有關(guān)，雖然拉丁美洲、北美洲以及歐洲的肥胖人數(shù)比例高，但是以膽固醇高為主，而HTGP主要與TG高有關(guān)。此外，人種、經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件也與 HTGP發(fā)生率的差異高低有關(guān)。

四、預(yù)后

1．病情嚴(yán)重程度： 多個(gè)研究表明，較其他病因?qū)е碌腁P而言，HTGP患者病情更嚴(yán)重，預(yù)后更差[49-50]。與膽源性胰腺炎相比，HTGP患者SAP的發(fā)生率更高(18.2%比14.0%)，病死率也更高(14.1%比5.6%)[40]。Li等[49]同樣發(fā)現(xiàn)HTGP患者合并糖尿病、脂肪肝等基礎(chǔ)疾病以及高脂飲食比例更高，全身性并發(fā)癥發(fā)生率也更高。也有研究表明其他病因?qū)е碌腁P患者與HTGP患者相比，嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[51]。有研究進(jìn)一步表明，無論是HTGP還是其他病因的AP患者，血清TG水平的升高均與AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[52]。Nawaz等[53]發(fā)現(xiàn)TG水平越高越容易發(fā)生持續(xù)性器官功能衰竭。

早期預(yù)測(cè)HTGP患者是否會(huì)進(jìn)展為SAP具有重要的臨床價(jià)值。臨床上某些特異性指標(biāo)的變化可提示患者的病情發(fā)展變化，做到早期評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，及時(shí)給予相應(yīng)治療和預(yù)防。Yu等[54]的研究結(jié)果表明，血清游離鈣低、高敏感性CRP升高、中性粒細(xì)胞比例和體重指數(shù)升高是HTGP患者發(fā)生SAP的危險(xiǎn)因素。

2．復(fù)發(fā)及其危險(xiǎn)因素：HTGP相對(duì)于其他病因?qū)е碌腁P，胰腺炎復(fù)發(fā)的概率更高[50]，可達(dá)30.1%～32.0%[55]，這與繼發(fā)性因素(飲酒、糖尿病、肥胖等)持續(xù)存在或者TG控制不佳有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，胰腺炎發(fā)作后可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的易感性增加[56]。值得注意的是，年輕患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而年輕患者相關(guān)的繼發(fā)性因素較少，這表明年輕患者可能存在某些原發(fā)性血脂異常。控制HTGP患者后期的TG水平以及消除相關(guān)的繼發(fā)性因素，如避免攝入酒精及相關(guān)藥物、控制糖尿病、減肥等，對(duì)于降低HTGP的復(fù)發(fā)率至關(guān)重要。通常認(rèn)為控制血清TG降低至5.65 mmol/L以下可以有效降低HTGP的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[57]。但是最近有研究表明，TG水平與胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)成正比，即使是低水平的TG(2.0～2.99 mmol/L)，其發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)也比血脂正常的患者更高[58]。TG每增加1 mmol/L，AP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.09[27]。 血脂水平的控制目標(biāo)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前通常認(rèn)為是盡量將TG降至5.65 mmol/L水平以預(yù)防胰腺炎復(fù)發(fā)[57]。血脂水平的控制與降低胰腺炎復(fù)發(fā)的關(guān)系以及成本效應(yīng)問題仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，HTGP發(fā)生率在全球范圍內(nèi)的分布存在顯著的地域差異，亞洲較歐美地區(qū)高，我國(guó)較其他國(guó)家高。但有關(guān)HTGP患者血脂管理及其危險(xiǎn)因素等方面仍需進(jìn)一步地探究，以減少復(fù)發(fā)、改善預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突