丹皮酚對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制

張 鵬，尹 星，劉 璐，廖 冰

（沈陽(yáng)工學(xué)院生命工程學(xué)院，遼寧撫順 113122）

丹皮酚（Paeonol），化學(xué)名稱(chēng)為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，其化學(xué)分子式為C9H10O3，易溶于有機(jī)溶劑，稍溶于水，可隨水蒸氣揮發(fā)，其相對(duì)分子質(zhì)量為166.18[1]。丹皮酚具有多種藥理活性，如抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、抗心血管疾病等[2-5]，近年來(lái)在醫(yī)學(xué)研究、生物醫(yī)藥等領(lǐng)域中備受關(guān)注。2020 年我國(guó)禁止使用促生長(zhǎng)類(lèi)抗生素作為飼料添加劑，迫切需要綠色、無(wú)公害且具有抗生素效果的替代品。丹皮酚已在人醫(yī)臨床應(yīng)用50 多年，臨床應(yīng)用資料豐富，并且隨著人工合成技術(shù)的日漸成熟[6]，丹皮酚有望作為新時(shí)代重要的飼料添加劑之一。本文綜述了丹皮酚的臨床藥理作用及其作用機(jī)制，以期為丹皮酚在畜牧生產(chǎn)中應(yīng)用推廣提供有價(jià)值的建議。

1 丹皮酚對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用

1.1 丹皮酚的抗炎作用 丹皮酚作為多酚類(lèi)化合物之一，在20 世紀(jì)50 年代，就以丹皮酚磺酸鈉注射液針劑用來(lái)治療腹痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛等炎性相關(guān)疾病[7]。有研究表明丹皮酚對(duì)腎臟、肝臟、肺臟等主要臟器炎性疾病具有良好的預(yù)防和治療作用[8-10]，尤其在胃腸炎疾病上發(fā)揮的治療效果更加顯著，金修哲[11]研究發(fā)現(xiàn)100 μmol/L丹皮酚可有效緩解豬傳染性胃腸炎炎癥反應(yīng)，且丹皮酚對(duì)防治小鼠結(jié)腸炎[12]、胰腺炎[13]也有明顯效果。在炎性反應(yīng)中，NF-κB 在誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因表達(dá)過(guò)程中扮演重要角色，如炎癥介質(zhì)環(huán)氧合酶2（Cyclooxygenase 2，COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）、前列腺素（Prostaglandin，PGE），炎癥因子白介素6（Interleukin 6，IL-6）以及腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，均由NF-κB 進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，利用中草藥有效成分或基因技術(shù)可以有效阻止NF-κB與核酸序列相結(jié)合，抑制通路基因IKK、IκB、p65、p50、p52表達(dá)，降低相關(guān)炎癥因子含量，進(jìn)而治療炎癥相關(guān)疾病[14]。Wang 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚通過(guò)阻斷TLR4/ MyD88/NF-κB 信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6 含量，緩解急性肺炎的臨床癥狀。除此以外，丹皮酚還能有效保護(hù)內(nèi)毒素引發(fā)的腎臟損傷[16]，緩解酒精誘發(fā)的急性肝臟損傷[17]。綜上所述，丹皮酚通過(guò)調(diào)控NF-κB 信號(hào)通路中靶向基因的表達(dá)，降低相關(guān)炎癥因子含量，從而改善動(dòng)物機(jī)體炎性疾病。

1.2 丹皮酚的抗氧化作用 丹皮酚及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有酚羥基官能團(tuán)，羥基可以搶先與引發(fā)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的自由基活性物質(zhì)結(jié)合生成穩(wěn)定化合物，達(dá)到去除氧自由基效果[18]。除此之外，近年來(lái)學(xué)者發(fā)現(xiàn)丹皮酚抗氧化機(jī)制還與Nrf2 信號(hào)通路有關(guān)，核因子NF-E2 相關(guān)因子2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor，Nrf2）是一種重要的氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)維持機(jī)體抗氧化及防御氧化損傷有重要作用[19]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激給畜牧業(yè)生產(chǎn)帶來(lái)極大損害，除造成免疫失敗，誘發(fā)家畜傳染病以外，亦會(huì)造成奶牛、肉牛、蛋雞、生豬生產(chǎn)性能下降，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成動(dòng)物大面積死亡。有研究表明，丹皮酚通過(guò)調(diào)控Nrf2/ARE 通路可有效清除機(jī)體氧自由基、抑制丙二醛、髓樣過(guò)氧化物等氧化酶，防治機(jī)體多器官氧化損傷[20]。Zhang 等[21]認(rèn)為丹皮酚可以改善糖尿病腎纖維化，其機(jī)制與調(diào)節(jié)Nrf2/ARE 通路有關(guān)。不僅如此，丹皮酚對(duì)急性心肌梗死大鼠[22]、糖尿病小鼠[23]等模型均表現(xiàn)出良好的治療效果，其藥理作用機(jī)制均與抑制氧化應(yīng)激、調(diào)控Nrf2 通路有關(guān)。因此，丹皮酚可以維持機(jī)體氧化還原平衡，保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷。

1.3 丹皮酚的免疫調(diào)節(jié)作用 絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）存在于細(xì)胞內(nèi)重要轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)通路，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其與NF-κB 信號(hào)通路共同維系機(jī)體免疫功能[24]。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為丹皮酚通過(guò)抑制MAPK 下游蛋白P38、ERK1/2、JNK 磷酸化，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)免疫器官、促進(jìn)免疫器官生長(zhǎng)發(fā)育、調(diào)控免疫細(xì)胞數(shù)量等功能[25]。肝臟、脾臟、腎臟、胸腺作為機(jī)體重要的免疫器官，不僅要維持正常生理功能而且還擔(dān)負(fù)著防御疾病的免疫功能，因此該類(lèi)臟器生長(zhǎng)發(fā)育情況常作為評(píng)價(jià)機(jī)體免疫指標(biāo)之一。Nemeth 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可恢復(fù)可的松、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑所引起的脾臟減輕，促進(jìn)免疫器官生長(zhǎng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚通降低丙谷轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）含量，修復(fù)肝組織病變緩解肝臟損傷及肝硬化的程度[27]。在體液免疫方面，丹皮酚能提高循環(huán)血液中T 細(xì)胞的比例[28]、促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[29]、誘導(dǎo)淋巴因子分離，有效調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體體液免疫功能。綜上所述，丹皮酚既可保護(hù)甚至促進(jìn)免疫器官的生長(zhǎng)發(fā)育，又可以調(diào)控相關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到雙重免疫調(diào)節(jié)作用。

2 丹皮酚在動(dòng)物生產(chǎn)方面的應(yīng)用前景

傳統(tǒng)方法提取丹皮酚純度低、提取效率慢、原料消耗大、成本高，導(dǎo)致丹皮酚近50 多年來(lái)只限于人醫(yī)臨床應(yīng)用，但目前通過(guò)化學(xué)合成技術(shù)可以大量生產(chǎn)丹皮酚，其純度高達(dá)99%以上[30]，不僅可降低藥物成本而且藥物穩(wěn)定性也得到保證，因此該藥應(yīng)用于動(dòng)物生產(chǎn)指日可待。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)集約化養(yǎng)殖會(huì)造成飼養(yǎng)動(dòng)物免疫力下降、易受細(xì)菌病毒感染、飼料轉(zhuǎn)化率降低，嚴(yán)重影響畜牧業(yè)發(fā)展[31-33]。丹皮酚通過(guò)調(diào)控Nrf2、NF-κB、MAPK 信號(hào)通路，能有效提高機(jī)體免疫力、抗氧化、抗炎水平，在小鼠[34]、大鼠[35]、人[36]上均有報(bào)道。因此丹皮酚作為飼料添加劑可以發(fā)揮抗炎、抗氧化藥理作用，以此有效預(yù)防家畜疾病的發(fā)生發(fā)展，為家畜健康生長(zhǎng)保駕護(hù)航。另外丹皮酚可以作為寵物飼料添加劑，用于臨床輔助治療犬貓高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化[37]、預(yù)防老年犬心衰[38]的處方糧。除此以外，動(dòng)物消化功能決定耗料增重比、料蛋比、料乳比等生產(chǎn)指標(biāo)，尤其是胃腸發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響動(dòng)物的生產(chǎn)性能。國(guó)內(nèi)外有大量研究證明，丹皮酚具有抗炎效果，尤其是在預(yù)防和治療胃腸疾病[39]方面較為顯著，因此丹皮酚不僅可以改善炎癥、氧化應(yīng)激等損傷，還可以通過(guò)保護(hù)胃腸道提高飼料轉(zhuǎn)化率，從而給生產(chǎn)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)利益。

3 小 結(jié)

中藥單體丹皮酚副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性，且具有廣泛的藥理作用，使其有望成為新型飼料添加劑潛在研發(fā)對(duì)象。丹皮酚對(duì)Nrf2 的激活和NF-κB、MAPK 炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制被認(rèn)為是其發(fā)揮抗炎和免疫增強(qiáng)作用的主要機(jī)制。然而，目前大量關(guān)于丹皮酚生物活性及藥理作用的研究主要集中在細(xì)胞和動(dòng)物模型，臨床應(yīng)用也僅限于人。因此，丹皮酚對(duì)家畜生產(chǎn)性能的改善、常發(fā)疾病的防治效果及其作用途徑和機(jī)制需進(jìn)一步完善，并在實(shí)際生產(chǎn)中需要驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。