多發(fā)性骨髓瘤患者NLR水平與免疫水平、生存時(shí)間相關(guān)性研究

巢玲，蘇情，杜富德，萬穎，徐燁，張小蓮

（宜春市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 宜春 336000）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的血液惡性腫瘤,其發(fā)病率占血液腫瘤的13%[1]，占所有腫瘤的1.2%[2]。MM在臨床上難以治愈,個(gè)體預(yù)后生存時(shí)間差異較大[3]。目前對于MM的預(yù)后評估缺乏特異性指標(biāo)，探索MM患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，對MM的治療指導(dǎo)意義重大。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto lymphocyte ratio，NLR）可通過血常規(guī)檢測獲得的簡便、廉價(jià)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等實(shí)體腫瘤中已證實(shí)可以作為預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物，但目前其與MM患者免疫水平、生存時(shí)間的相關(guān)性尚無報(bào)道[4,5]。本文主要探究MM患者NLR水平與免疫水平、生存時(shí)間相關(guān)性,以評價(jià)患者NLR對MM患者預(yù)后評估效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7 月-2020年12 月在我院就診的初發(fā)MM患者50例設(shè)為研究組，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會《血液病診斷與治療指南》中MM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；初發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤，既往無相關(guān)治療史；積極接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他血液腫瘤者；合并有冠心病、慢性肺部疾病、嚴(yán)重感染及免疫功能缺陷者；精神障礙者及藥物濫用者；長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素者；姑息治療者。50例患者中，男31例，女19例，年齡32～75 歲，平均48.3±6.5 歲。選取同期體檢健康自愿參與研究者50例設(shè)為對照組，其中男30例，女20例，年齡30～76 歲，平均49.1±7.1 歲。兩組一般性別、年齡等一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），所以患者及其家屬知情并同意參與研究。

1.2 方法 兩組研究對象均在早晨空腹下抽取2ml靜脈血，置于含有EDTA 抗凝劑的血細(xì)胞分析管中，采用細(xì)胞分析儀及對應(yīng)試劑盒檢測血常規(guī)，根據(jù)患者全血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果，計(jì)算NLR。同時(shí)研究組患者再抽取2ml 靜脈血，置于含有EDTA 抗凝劑的血細(xì)胞分析管中，采用流式細(xì)胞儀抗體雙標(biāo)法對外周血T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、NK 淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測，計(jì)算CD4+/CD8+比值。檢測過程嚴(yán)格按說明說操作。

1.3 觀察指標(biāo)對比MM患者與健康者NLR水平差異性，采用Pearson 相關(guān)分析法分析MM患者NLR水平與CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、NK 淋巴細(xì)胞水平及患者總生存期的相關(guān)性?？偵嫫冢∣S）：總生存時(shí)間值從初次診斷之日起到全因死亡之日，或到本研究最后隨訪結(jié)束日（2020年12 月31 日）的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)使用SPSS20.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以（）、%表示，用t、χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05 認(rèn)為差異顯著。采用Pearson 相關(guān)分析法分析NLR水平與免疫水平、OS的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 MM患者與健康者NLR水平比較 MM患者NLR水平為1.58～4.32，平均2.53±0.35，健康者NLR水平為1.38～2.39，平均1.76±0.26，MM患者NLR水平要顯著高于健康者（t=1.684,P=0.017）。

2.2 MM患者NLR水平與免疫水平相關(guān)性 MM患者隨著NLR水平的升高，CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、NK 淋巴細(xì)胞水平絕對值降低，NLR水平與CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、NK 淋巴細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)（R=-0.505,P=0.000;R=-0.438,P=0.000;R=-0.304,P=0.008;R=-0.487,P=0.000）。

2.3 MM患者NLR水平與OS 相關(guān)性 MM患者NLR水平與OS 呈負(fù)相關(guān)性（R=-0.498,P=0.000）。

3 討論

MM 是一種多發(fā)于中老年群體的僅次于淋巴瘤第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤,我國MM的發(fā)病率也呈上升趨勢[6]。MM的發(fā)病機(jī)制復(fù)制，臨床上難以治愈，個(gè)體預(yù)后生存時(shí)間從數(shù)月到數(shù)年不等，差異較大[7]。隨著沙利度胺、蛋白酶體抑制劑等靶向治療藥物的應(yīng)用，MM患者的生存期得到顯著提升，但仍無法到達(dá)治愈[8,9]。目前對于MM的預(yù)后評估缺乏特異性指標(biāo)，因此，探索MM患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，對MM的治療指導(dǎo)和提升生存期具有重要意義。近年來有研究發(fā)現(xiàn)NLR水平在結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中，可以作為無進(jìn)展生存和總生存期的預(yù)測因子[10,11]。在NLR水平與血液系統(tǒng)腫瘤預(yù)后相關(guān)性研究方面，魏天南等[12]研究顯示NLR水平高T細(xì)胞淋巴瘤患者化療的完全緩解率要顯著低于NLR水平低的患者；倪婧等[13]的研究也顯示NLR水平是影響B(tài)細(xì)胞淋巴瘤患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前NLR水平與MM患者免疫水平、預(yù)后相關(guān)性研究的報(bào)道尚不多見，為了探究NLR水平在MM患者預(yù)后評估中的價(jià)值，本研究以MM患者為研究對象，對比MM患者與健康者NLR水平，分析MM患者NLR水平與免疫水平、生存時(shí)間相關(guān)性。

NLR 是全身炎癥反應(yīng)的替代標(biāo)志物,也是反應(yīng)機(jī)體免疫功能的指標(biāo)，NLR水平的升高，表明血液中中性粒細(xì)胞相對增加、淋巴細(xì)胞相對減少[14]。中性粒細(xì)胞由造血干細(xì)胞經(jīng)過分化形成,是機(jī)體免疫功能的重要參與者，其不僅具有強(qiáng)大的抗炎作用，還能通過促進(jìn)T細(xì)胞的增殖增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[15]。有研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞在腫瘤形成前參與了細(xì)胞惡化和浸潤，導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展[16]。隨著腫瘤的進(jìn)展中性粒細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為N1和N2型兩種類型，N1型具有抗腫瘤作用，而N2型則能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[17]。因此，在惡性腫瘤中中性粒細(xì)胞持續(xù)升高，則提示者體內(nèi)促腫瘤作用的增強(qiáng)。淋巴細(xì)胞主要由淋巴結(jié)、胸腺及脾臟等淋巴器官產(chǎn)生，主要參與體內(nèi)的體液免疫，除了具有T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用，還能分泌相關(guān)抗體，通過與腫瘤細(xì)胞發(fā)生抗原抗體反應(yīng)氣道抗腫瘤作用[17]。NLR的改變導(dǎo)致中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用失衡，因此對腫瘤患者的預(yù)后具有評估的作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，MM患者NLR水平要顯著高于健康者,且MM患者NLR水平與免疫功能水平呈負(fù)相關(guān)，與OS 呈負(fù)相關(guān)性。說明MM患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞存在失衡，而高NLR水平則提示患者免疫功能減低，生存時(shí)間較短。MM患者NLR 高提示著預(yù)后差，主要與N2型中性粒細(xì)胞增多具有促進(jìn)腫瘤血管生成從而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展,同時(shí)淋巴細(xì)胞減少造成的免疫清除能力降低有關(guān)[19]。MM患者NLR水平與CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK 淋巴細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)，提示著MM患者體內(nèi)存在細(xì)胞免疫、體液免疫功能的低下[20]。

綜上所述，MM患者預(yù)后差別較大,對MM的預(yù)后評估缺乏特異性指標(biāo)，NLR 是一種通過血常規(guī)檢測即刻獲得的簡便、快捷、廉價(jià)的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物?；颊逳LR水平與MM患者免疫水平、生存時(shí)間密切相關(guān)，可作為評估患者預(yù)后的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),為MM患者的臨床治療方案的定制提供參考借鑒，提升患者的生存時(shí)間。