OCTA技術(shù)在視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療前后的應(yīng)用研究進(jìn)展*

周家林 綜述，劉丹寧 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，重慶 400010)

光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種非侵入性血管成像技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)性分層可視化視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微血管系統(tǒng)，特別是黃斑、視盤周圍的細(xì)微結(jié)構(gòu)，已廣泛用于眼科各疾病的診斷及監(jiān)測(cè)中[1]。OCTA原理是在同一位置進(jìn)行連續(xù)的B掃描，由于紅細(xì)胞等血流成分的運(yùn)動(dòng)，則在血流部位的散射率或散射會(huì)發(fā)生變化，通過算法確定并放大這種差異則可實(shí)現(xiàn)血管成像[2]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是全球第二大致盲性視網(wǎng)膜血管性疾病，其常見并發(fā)癥包括黃斑水腫(ME)、黃斑缺血、新生血管等，是造成嚴(yán)重視力障礙甚至失明的重要原因[3]。眼底熒光血管造影(FFA)是RVO診斷及分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]，但存在無法分層、染料積存所致微血管結(jié)構(gòu)不清，以及造影劑不良反應(yīng)的不足。OCTA能夠提供視網(wǎng)膜淺層、深層毛細(xì)血管及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層等信息，定性和定量研究視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)變化，是FFA的有效補(bǔ)充，為疾病的發(fā)病機(jī)制和治療方法的評(píng)估提供了更多的可能性。近年來，大量研究者通過OCTA技術(shù)研究RVO的發(fā)展、治療前后的微血管結(jié)構(gòu)變化，不斷尋找視力預(yù)后相關(guān)因素。本文就OCTA在RVO中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，重點(diǎn)分析RVO的微血管變化，并探究RVO繼發(fā)ME的復(fù)發(fā)因素。

1 OCTA在正常眼底的微血管圖像特點(diǎn)

視網(wǎng)膜是人體耗氧率最高的組織之一，其血供主要來源于視網(wǎng)膜中央血管系統(tǒng)和睫狀血管系統(tǒng)。由于OCTA技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已可通過OCTA得到接近組織學(xué)水平分辨率的視網(wǎng)膜分層微血管結(jié)構(gòu)圖像，臨床上主要應(yīng)用OCTA定量研究血管密度、中心凹無血管區(qū)(FAZ)等。血管密度常分為淺層血管密度(SCP)、深層血管密度(DCP)、視盤周圍放射狀毛細(xì)血管密度(RPC)等。關(guān)于FAZ的最新研究主要集中在面積、周長(zhǎng)、非圓度指數(shù)(AI)、中央凹血管密度300(FD-300)等。健康者FAZ面積與性別、眼軸、視網(wǎng)膜厚度、黃斑血流密度、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層厚度有關(guān)[5]，且FAZ面積隨年齡增長(zhǎng)而增加。AI定義為測(cè)得的周長(zhǎng)與相同大小圓形區(qū)域的周長(zhǎng)之比，形狀越接近圓形，則值越接近1，是描述視網(wǎng)膜血管疾病中FAZ不對(duì)稱性的可靠參數(shù)。FD-300是指圍繞FAZ的寬300 μm圓環(huán)內(nèi)的血管密度(包括SCP和DCP)，用于評(píng)估FAZ周圍的血管密度[6]。RPC是自視神經(jīng)乳頭(ONH)發(fā)出的毛細(xì)血管系統(tǒng)，彼此平行并放射狀排列在ONH周圍滋養(yǎng)RNFL[7]。OCTA可顯示RPC并量化血管灌注狀態(tài)。在青光眼[8]和糖尿病[9]患者中已有RPC丟失的報(bào)道，被認(rèn)為是評(píng)估血管功能障礙的可靠參數(shù)。健康者的OCTA及FFA對(duì)SCP的顯像具有高度一致性，而對(duì)于FFA成像困難的DCP和RPC，OCTA也能夠清晰成像[10]。

2 OCTA在RVO中的應(yīng)用

RVO典型表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈系統(tǒng)迂曲擴(kuò)張、視網(wǎng)膜出血、滲出等，運(yùn)用OCTA可觀察到ME、微動(dòng)脈瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)、FAZ的破壞及側(cè)支血管的形成，還可定量分析黃斑和視盤區(qū)域不同血管層中血管密度的降低。

2.1ME RVO發(fā)生后，由于視網(wǎng)膜靜脈充盈、迂曲、血液循環(huán)障礙等導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障破壞，當(dāng)液體滲漏、積聚超過自身的液體清除能力時(shí)，即出現(xiàn)ME。FFA的黃斑花瓣樣強(qiáng)熒光及頻域OCT(SD-OCT)測(cè)得的中央視網(wǎng)膜厚度值(CRT)能定性及定量評(píng)估顯性ME[11]。OCTA能夠更早期發(fā)現(xiàn)黃斑囊樣水腫的存在，通過分層顯像發(fā)現(xiàn)在DCP減少或消失的區(qū)域中出現(xiàn)囊腔樣間隙，并證實(shí)為黃斑囊樣水腫[12]。這說明RVO所致的ME解剖結(jié)構(gòu)改變?cè)缬贔FA及SD-OCT的評(píng)估。因此，利用OCTA分層及高分辨率的優(yōu)勢(shì)可大大提高RVO的ME檢出率。COSCAS等[11]對(duì)54例RVO患者應(yīng)用OCTA、FFA等檢查發(fā)現(xiàn)，在同等條件下，OCTA對(duì)ME的檢出率高達(dá)90.4%，高于FFA(68.0%)及SD-OCT(75.5%)。ME與RVO黃斑血管密度改變存在密切關(guān)系。在ME復(fù)發(fā)的患眼中，DCP降低量相比SCP減少量更為明顯，提示DCP降低是ME復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[13]。

2.2血管密度

2.2.1SCP及DCP OCTA另一優(yōu)勢(shì)在于能定性及定量研究RVO眼的微血管變化。所有RVO中SCP與DCP均顯著降低，其中視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)比視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)更為嚴(yán)重[14]。SCP在部分RVO眼中減少(CRVO 63%,BRVO 66%)，而DCP在所有RVO眼中均顯著降低；此外，在53%CRVO與25%BRVO對(duì)側(cè)眼中DCP也顯著降低[14]。而且無灌注區(qū)在RVO眼的DCP中更為常見[11]，這表明DCP比SCP更易受視網(wǎng)膜缺血的影響。在定性基礎(chǔ)上，SAMARA等[15]通過OCTA定量分析發(fā)現(xiàn)BRVO患眼的SCP與DCP均顯著低于對(duì)側(cè)眼(SCP：患眼48.07%vs.對(duì)側(cè)眼57.67%；DCP：患眼52.60%vs.對(duì)側(cè)眼57.67%)，而且BRVO眼的未累及區(qū)域的血管密度也低于對(duì)側(cè)眼，并證實(shí)其SCP和DCP的下降，且與logMAR視力呈負(fù)相關(guān)[6]。以上幾項(xiàng)研究表明，SCP和DCP在RVO中均有明顯減少，但DCP相比SCP更易受RVO影響，DCP可能是RVO嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)，RVO可能是雙眼系統(tǒng)性改變的結(jié)果，并且在RVO發(fā)作前就可能已出現(xiàn)血管丟失。

2.2.2視盤周圍放射狀毛細(xì)血管 與健康眼相比，RVO眼的RPC血管密度明顯降低[6,16]。而且BRVO眼在后極部和RPC的血管密度降低明顯低于對(duì)側(cè)眼[6]。這表明，RVO能夠造成明顯的RPC血管密度降低，提示RVO即使在未發(fā)病的對(duì)側(cè)眼中也可能引起RPC結(jié)構(gòu)異常。有研究顯示，RVO患眼及對(duì)側(cè)眼RNFL厚度均存在降低的趨勢(shì)[17]。而且，RPC血管密度與平均RNFL厚度呈正相關(guān)[7]，提示隨著RVO疾病的進(jìn)展，RPC血管密度降低可能是引起視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維萎縮、視覺功能下降的危險(xiǎn)因素。

2.2.3側(cè)支血管 RVO發(fā)生后，由于血流動(dòng)力學(xué)和流體力學(xué)改變，可在急性期形成側(cè)支血管。側(cè)支血管來源于現(xiàn)有的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管床，而不是新生血管，并連接阻塞血管與鄰近未阻塞血管，常表現(xiàn)為迂曲、擴(kuò)張，血流緩慢[18]。側(cè)支血管循環(huán)的建立有利于緩解RVO導(dǎo)致的視網(wǎng)膜缺血，并減輕水腫、改善視力。OCTA測(cè)量發(fā)現(xiàn)側(cè)支血管可在67%CRVO眼和63%BRVO眼中觀察到，RVO眼中側(cè)支血管主要位于DCP內(nèi)，這有助于進(jìn)一步了解RVO慢性階段的再灌注[14]。但是約1/3的側(cè)支血管存在滲漏、微血管瘤，出現(xiàn)局灶性滲漏、頑固性ME，這種ME在報(bào)道中通常需要更多的抗新生血管生成因子(VEGF)治療次數(shù)[19]。

2.3中心凹無血管區(qū) OCTA在SCP層面測(cè)得的FAZ面積與FFA具有良好的一致性，而OCTA更可進(jìn)一步測(cè)得DCP層面的FAZ面積，比FFA更具優(yōu)勢(shì)[3]。對(duì)于RVO疾病，深層FAZ面積更能顯示RVO缺血狀態(tài)，而且FAZ面積可以預(yù)測(cè)視功能預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，RVO患眼淺表和深層視網(wǎng)膜中的FAZ面積增加，且與視敏度呈負(fù)相關(guān)[15]。此外，RVO對(duì)側(cè)眼的FAZ面積也明顯大于健康人眼，這表明RVO患眼及對(duì)側(cè)眼的DCP均有不同程度的缺血[14]。從FAZ形態(tài)學(xué)分析來看，RVO患者存在明顯FAZ 形態(tài)異常。這種形態(tài)異常與缺血、預(yù)后均密切相關(guān)。從RVO 的AI值及FD-300等FAZ形態(tài)學(xué)指標(biāo)分析可見，與對(duì)側(cè)眼及健康人眼相比，BRVO眼AI值明顯變大、FD-300明顯下降，表明RVO患眼FAZ形態(tài)更加不規(guī)則，使患眼缺血程度的評(píng)估更加便捷[6,20]。

3 OCTA評(píng)價(jià)玻璃體腔注藥治療效果

ME是RVO視力障礙的最主要原因，目前臨床上已將抗VEGF藥物、地塞米松植入劑列為一線治療，有效減輕了RVO患者M(jìn)E并大大改善了視力預(yù)后[2]。然而，不同患者的治療反應(yīng)存在不同，部分難治性ME，需要更長(zhǎng)期、重復(fù)、聯(lián)合治療。因此，OCTA治療前后微血管變化分析及復(fù)發(fā)因素評(píng)估值得重視。

3.1評(píng)估治療后微血管變化與視力預(yù)后關(guān)系 自O(shè)CTA實(shí)現(xiàn)分層量化視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)以來，涌現(xiàn)出多項(xiàng)視力預(yù)后因素的定量研究。首先，SCP、DCP的定量研究占主要比重，其治療前后差異與視力預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)短期隨訪1個(gè)月的BRVO研究顯示，SCP、DCP和FD-300等OCTA參數(shù)治療前后存在差異，并與視力預(yù)后呈正相關(guān)[20]。另一項(xiàng)隨訪1年的研究指出，基線SCP和DCP越高，視力預(yù)后越好[21]。并且，DCP的保持是BRVO的視力預(yù)后好的重要因素[20]。同時(shí)，RVO繼發(fā)的ME的發(fā)生與DCP降低密切相關(guān)。YEUNG等[22]對(duì)30例經(jīng)抗VEGF藥物治療的BRVO患者隨訪了至少6個(gè)月后，根據(jù)是否存在ME將患者分為良好反應(yīng)組和難治組，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)研究組的SCP和DCP均較正常對(duì)照組顯著降低，但難治組的DCP與SCP之比(DSFR)較正常對(duì)照組明顯降低，而良好反應(yīng)組的DSFR與正常對(duì)照組無差異。這可能意味著SCP和DCP在視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的比率保持一致對(duì)于維持視網(wǎng)膜組織的正常生理功能至關(guān)重要。良好反應(yīng)組的DCP的保存相對(duì)較好，而難治組的DCP的損傷相對(duì)嚴(yán)重，表明DSFR可能是一種預(yù)測(cè)RVO良好治療反應(yīng)的定量、客觀的生物標(biāo)志物。其次，F(xiàn)AZ面積也是評(píng)估RVO治療預(yù)后的重要指標(biāo)。另一項(xiàng)研究對(duì)69例BRVO患者使用抗VEGF治療，OCTA定量結(jié)果顯示擴(kuò)大的FAZ面積與較差的BCVA顯著相關(guān)[23]。再次，RPC也可以作為治療前后評(píng)估的相關(guān)指標(biāo)。NICOLAI等[24]對(duì)18例CRVO患者進(jìn)行抗VEGF治療后，比較治療前、治療后1個(gè)月及4個(gè)月OCTA定量數(shù)據(jù)，證實(shí)RPC較治療前顯著增加。因此，保護(hù)微血管結(jié)構(gòu)對(duì)于改善RVO的視力預(yù)后至關(guān)重要。OCTA可提供更多RVO微血管信息，并有助于預(yù)測(cè)患者的長(zhǎng)期視力預(yù)后。

3.2預(yù)測(cè)ME復(fù)發(fā)因素 先前的研究表明，通過OCTA和FFA確定的黃斑血管密度降低與抗VEGF治療后的ME復(fù)發(fā)有關(guān)[25]。WINEGARNER等[26]對(duì)抗VEGF治療的48例RVO患者隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者SCP(6眼，13%)、DCP(10眼，21%)存在無灌注區(qū)的進(jìn)展，治療后SCP、DCP降低與ME復(fù)發(fā)次數(shù)顯著相關(guān)。HASEGAWA等[27]發(fā)現(xiàn)BRVO繼發(fā)ME患者初次抗VEGF治療后1個(gè)月的黃斑血管密度越高，12個(gè)月時(shí)ME復(fù)發(fā)率越低。視網(wǎng)膜內(nèi)層紊亂(DRIL)定義為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層復(fù)合物、內(nèi)核層和外叢狀層之間的界限不清，代表局部微環(huán)境異常，涉及感光細(xì)胞和構(gòu)成外叢狀層的次級(jí)神經(jīng)元(雙極細(xì)胞)之間的突觸異常。持續(xù)性突觸異常可能會(huì)導(dǎo)致感光器逆行損傷。DRIL存在可降低視網(wǎng)膜吸收細(xì)胞外液的能力，從而導(dǎo)致水腫，還可能會(huì)影響RVO的視力改善。SUZUKI等[28]最近研究顯示，RVO患眼的中央凹處存在DRIL是BRVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4 OCTA的局限性及展望

盡管OCTA在黃斑視盤血管成像方面可優(yōu)于FFA，但仍存在限制與不足。首先，OCTA掃描范圍小，無法替代FFA做到全視網(wǎng)膜血管成像。目前有研究在OCTA機(jī)器上使用光學(xué)輔助裝置來增加視野[29]，或?qū)⒍鄠€(gè)單獨(dú)的OCTA圖像進(jìn)行拼接以獲得高分辨率的廣視野圖像，但需要解決耗時(shí)及患者固視問題[4]。其次，OCTA不能觀察血管滲漏，故不能評(píng)估血視網(wǎng)膜屏障完整性等信息。再次，OCTA尚無法解決對(duì)視網(wǎng)膜自動(dòng)分層，特別是合并ME、視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜劈裂等異常結(jié)構(gòu)時(shí)存在分層不準(zhǔn)確的問題。最后，如何解決掃描過程中偽影問題也是OCTA亟待解決的難點(diǎn)。研究表明，OCTA通過去除偽影算法可顯著改善DCP的血管密度分析[30]。此外，不同OCTA設(shè)備的硬件和軟件算法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，可能導(dǎo)致不同研究之間出現(xiàn)差異[30]?？傊?，OCTA為我們提供了一種定量研究微血管的便捷方法，尤其評(píng)估對(duì)RVO毛細(xì)血管床的治療效果具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。需要進(jìn)一步研究，以評(píng)估經(jīng)治療的RVO的ME和微血管結(jié)構(gòu)變化，以不斷改善RVO的診療評(píng)估和管理。