老年甲狀腺功能減退癥的規(guī)范性診治共識(shí)與爭(zhēng)議

王曉瑋 陳國芳 李興佳 劉超

甲狀腺功能減退癥(甲減)是老年人群臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，雖然多個(gè)權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布了有關(guān)成人甲減的診治指南，但直到2020年6月，法國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(French Society of Endocrinology，SFE)才在世界范圍內(nèi)首次出臺(tái)了針對(duì)老年人群的專項(xiàng)共識(shí)，即《老年人甲狀腺功能異常管理的共識(shí)聲明》(簡(jiǎn)稱SFE共識(shí))[1]，對(duì)老年甲減的管理給出了具體推薦。但有關(guān)老年甲減的診斷切點(diǎn)值、篩查人群和指標(biāo)、干預(yù)指征以及治療獲益方面仍有諸多爭(zhēng)議。筆者結(jié)合臨床工作經(jīng)驗(yàn)以及近年的研究文獻(xiàn)，總結(jié)老年甲減診斷和治療方面存在的共識(shí)與爭(zhēng)議，以期幫助臨床醫(yī)師提升對(duì)老年甲減的規(guī)范性管理水平。

1 老年人促甲狀腺激素(TSH)正常參考值范圍及甲減的流行特征

老年甲減的患病率與年齡、性別、種族等因素有關(guān)，但最為關(guān)鍵的當(dāng)屬血清TSH正常值的界定。目前，老年甲減TSH診斷切點(diǎn)值大多采用普通成人標(biāo)準(zhǔn)。不過，美國第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES Ⅲ)表明，生理情況下，人群中血清TSH水平隨年齡的增長(zhǎng)而增高[2]，這一結(jié)果在我國研究中也得到了證實(shí)[3]。因此，若診斷老年甲減采用與普通成人相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)導(dǎo)致過度診治。由此可見，基于年齡確立TSH參考值范圍，在甲減的診斷和治療中尤為關(guān)鍵。

法國一項(xiàng)研究共納入156 025名受試者，根據(jù)年齡和性別建立TSH正常值參考范圍[4]，發(fā)現(xiàn)男性和女性TSH正常參考值下限變化較小，男性為0.26～0.36 mIU/L，女性波動(dòng)在0.21～0.27 mIU/L之間。而TSH正常參考值上限則隨年齡增長(zhǎng)變化較大，男性20～30歲時(shí)TSH正常參考值上限為4.42 mIU/L，60～70歲時(shí)為4.51 mIU/L；女性20～30歲時(shí)TSH正常參考值上限為4.32 mIU/L，60～70歲時(shí)為5.20 mIU/L。國內(nèi)研究表明，20～29歲的成年男性和女性TSH正常參考值范圍分別為0.72～4.39 mIU/L和0.85～5.19 mIU/L，60～69歲老年男性和女性則分別為0.83～7.00 mIU/L和0.72～6.36 mIU/L[3]。NHANES Ⅲ研究建議成人TSH參考值范圍為0.45～4.12 mIU/L。在SFE共識(shí)中，建議TSH正常參考值的下限為0.4 mIU/L，上限則從60歲開始，以病人實(shí)際年齡/10界定，例如：70多歲的病人，TSH≤7 mIU/L；80多歲的病人，TSH≤8 mIU/L[1]。這一切點(diǎn)的可行性仍需要更多不同種族、不同地區(qū)的人群和臨床研究證實(shí)。

因?yàn)門SH正常參考值的選擇不同，使得各個(gè)國家和研究者報(bào)道的老年甲減的患病率呈現(xiàn)較大差異。國外的資料提示，老年男性甲減的患病率約為3%～8%，女性約為5%～20%，亞臨床甲減患病率顯著高于臨床甲減[5]。此外，NANHES Ⅲ發(fā)現(xiàn)，與黑人相比，白人和墨西哥裔美國人TSH水平和抗甲狀腺抗體水平高于正常參考值上限的人群所占比例更高[2]。我國的調(diào)查顯示，老年臨床甲減和亞臨床甲減的患病率分別為2.09%和19.87%[6]。

2 老年甲減的臨床特點(diǎn)與危害

老年甲減發(fā)病隱匿，且進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)多不典型，易被誤認(rèn)為正常衰老或其他常見疾病的征象，造成漏診或誤診。癥狀典型者以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主，早期常常出現(xiàn)乏力、困倦、畏寒、便秘等非特異性表現(xiàn)。隨著病情的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、聲音嘶啞、食欲不振、皮膚粗糙等。較重病例可見黏液水腫征象，其面容為表情淡漠、眼瞼及面頰浮腫、面色蒼白或蠟黃、舌增大或唇增厚等。Carlé等[7]為探究甲減相關(guān)癥狀能否預(yù)測(cè)甲減的發(fā)生，調(diào)查了13種甲減相關(guān)癥狀的出現(xiàn)頻率，即頸部腫塊、吞咽困難、頸前疼痛、氣喘、呼吸困難、心悸、便秘、脫發(fā)、皮膚干燥、躁動(dòng)、情緒不穩(wěn)定、疲勞和眩暈，發(fā)現(xiàn)上述癥狀在<60歲病人中更為常見，老年病人中僅疲勞、氣喘和呼吸困難3種癥狀具有參考價(jià)值，由此可見，甲減相關(guān)癥狀并不能預(yù)測(cè)老年甲減的發(fā)生。

此外，有些老年甲減還會(huì)因?yàn)橐钟舭Y、血壓升高、脂質(zhì)代謝異常、多漿膜腔積液、心律失?；虺溲孕牧λソ咦鳛榈谝话l(fā)現(xiàn)就診，個(gè)別病人可能因?yàn)樨氀蛄姿峒っ傅壬笜?biāo)異常首診于其他學(xué)科[8-11]。

老年甲減可能與諸多臨床不良結(jié)局相關(guān)。甲減與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)早已被證實(shí)。甲減可致血管阻力增加，心輸出量減少，左心室功能下降，從而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加。甲減病人的心肌損傷和心包積液也較甲狀腺功能正常者更為常見。老年甲減還可導(dǎo)致或加重大細(xì)胞性貧血、高膽固醇血癥、腎功能不全、癡呆等其他系統(tǒng)疾病[12]。阿根廷一項(xiàng)有關(guān)住院病人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相比于非甲狀腺疾病或甲亢病人，老年甲減者的死亡率明顯較高(P<0.05)[13]。Tsai等[14]對(duì)老年甲減與死亡率的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，將27項(xiàng)隊(duì)列研究共1 114 638例病人納入分析，發(fā)現(xiàn)甲減病人的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于甲狀腺功能正常者(合并RR=1.26, 95%CI:1.15～1.37)，而心血管死亡率在二者之間無顯著差異(合并RR=1.10, 95%CI:0.84～1.43)。亞組分析顯示，相比于亞臨床甲減(合并RR=1.14，95%CI:0.92～1.41)，臨床甲減(合并RR=1.10, 95%CI:1.01～1.20)與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

3 老年甲減的規(guī)范性管理

3.1 老年甲減的篩查 由于老年甲減的臨床表現(xiàn)常不典型，2012年美國甲狀腺學(xué)會(huì)和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的指南建議，≥60歲的人群應(yīng)考慮檢測(cè)甲狀腺功能，而患有老年常見疾病(如心律失常、充血性心力衰竭和高血壓)的人群則應(yīng)進(jìn)行甲減篩查[15]。2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)聯(lián)合美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的指南建議，當(dāng)人群伴有可能與甲減相關(guān)的疾病或狀況(甲狀腺疾病家族史、自身免疫性疾病、貧血、頸部放射治療史、甲狀腺手術(shù)史和高泌乳素血癥等)或使用藥物(胺碘酮、鋰、酪氨酸激酶抑制劑、干擾素-α等)時(shí)，可行甲狀腺功能檢測(cè)[16]。SFE共識(shí)建議，對(duì)原因未知的房顫、近期發(fā)病的認(rèn)知障礙、不明原因的抑郁或出現(xiàn)其他甲狀腺功能異常征象的病人，可進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，不推薦對(duì)普通老年人進(jìn)行常規(guī)篩查。單獨(dú)的TSH檢測(cè)是老年人群甲狀腺功能評(píng)估的一線選擇，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、抗甲狀腺抗體、甲狀腺超聲檢查均不作為一線推薦[1]。

3.2 老年甲減的干預(yù)指征 老年甲減主要推薦左甲狀腺素(levothyroxine，L-T4)替代療法，現(xiàn)普遍認(rèn)為TSH水平>10 mIU/L的原發(fā)性甲減病人應(yīng)該接受治療，但對(duì)于TSH水平在4～10 mIU/L的老年人群的治療獲益仍有爭(zhēng)議。國外前瞻性研究表明，參考范圍內(nèi)TSH單獨(dú)升高和(或)FT4降低且不使用L-T4治療的老年人群壽命更長(zhǎng)[17]。然而，歐洲大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TSH升高(TSH>4.0 mIU/L)與死亡率增加相關(guān)。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，甲減病人治療過度(TSH<0.3 mIU/L)與治療不足(TSH>4.0 mIU/L)均增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，且前者影響更大[18]。另有研究表明，與普通成人亞臨床甲減病人不同，對(duì)老年亞臨床甲減病人(TSH<10 mIU/L)進(jìn)行L-T4替代治療不能降低全因死亡率和心血管疾病死亡率[19]，也不能改善癥狀或提高生活質(zhì)量[20]。

回顧其他國內(nèi)外發(fā)布的各項(xiàng)指南，均未明確老年甲減的干預(yù)指征。我國《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》指出，70歲以上的老年亞臨床甲減病人的治療目前存在爭(zhēng)議:建議對(duì)老年重度亞臨床甲減(TSH≥10 mIU/L)病人給予治療，而老年輕度亞臨床甲減病人(TSH<10 mIU/L)，由于缺乏大規(guī)模的多中心前瞻性研究，其臨床獲益存在不確定性，故建議密切隨訪觀察，謹(jǐn)慎選擇治療[21]。SFE共識(shí)則認(rèn)為老年甲減干預(yù)治療的TSH切點(diǎn)值為20 mIU/L。在經(jīng)過2次TSH檢測(cè)后，當(dāng)TSH>20 mIU/L時(shí)，需開始L-T4替代治療；當(dāng)TSH<10 mIU/L時(shí)，尚無證據(jù)表明L-T4替代治療具有良好獲益；當(dāng)TSH水平位于10～20 mIU/L，是否開始L-T4替代治療，應(yīng)綜合考慮病人意愿、治療獲益和TSH進(jìn)展情況[1]。需要注意的是，SFE共識(shí)中建議10 mIU/L為考慮治療的切點(diǎn)，而不是與病人年齡相關(guān)的TSH參考范圍上限；此外，將老年甲減需干預(yù)治療的TSH切點(diǎn)值從10 mIU/L放寬至20 mIU/L，是否適用于其他不同種族的人群，仍有待商榷。

3.3 老年甲減的治療 我國《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》提出，L-T4是老年甲減的主要替代治療藥物，不推薦常規(guī)使用 L-T4/L-T3聯(lián)合用藥治療甲減。治療劑量一般從25～50μg/d小劑量起始，每次增加25μg，直至達(dá)到治療目標(biāo)。老年甲減病人L-T4替代劑量大約為1.0μg/(kg·d)，低于普通成人的1.6～1.8μg/(kg·d)。需要注意的是，老年病人服用 L-T4前要常規(guī)檢查心臟功能狀態(tài)，患缺血性心臟病者起始劑量宜小，調(diào)整劑量宜慢，防止誘發(fā)和加重心臟病。SFE共識(shí)建議，普通老年甲減病人可在初始治療時(shí)，使用1.1～1.3μg/(kg·d)的L-T4替代劑量，以便在較短時(shí)間內(nèi)(13～19周)使甲狀腺功能恢復(fù)正常。這種給藥方式與小劑量起始的給藥方式相比，可以更快地改善癥狀、提高生活質(zhì)量，且無心血管等不良事件的發(fā)生。但若病人TSH水平明顯升高且心血管狀況未知時(shí)，應(yīng)小劑量開始L-T4替代治療[1]。

在使用L-T4治療時(shí)，胃腸道疾病病人(如幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎、萎縮性胃炎或乳糜瀉)可能由于L-T4吸收障礙，需增加藥物的使用劑量。雌激素/雄激素類藥物、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、舍曲林等藥物可能影響L-T4的生物利用度，因此藥物合用時(shí)需謹(jǐn)慎，適當(dāng)調(diào)整L-T4劑量[15]。

使用L-T4替代治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。我國指南建議，補(bǔ)充L-T4治療初期，每間隔4～6周測(cè)定血清TSH及FT4。 根據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整L-T4劑量，直至達(dá)到治療目標(biāo)。治療達(dá)標(biāo)后，至少需要每6～12個(gè)月復(fù)查1次上述指標(biāo)[21]。SFE共識(shí)建議，對(duì)于未行L-T4替代治療的病人，應(yīng)在開始2年內(nèi)每隔半年檢測(cè)1次TSH水平，如果TSH水平穩(wěn)定，每年復(fù)查1次即可。老年甲減病人的TSH控制目標(biāo)為TSH參考范圍上限(70歲以上病人TSH≤7 mIU/L、80歲以上病人TSH≤8 mIU/L)，同時(shí)TSH應(yīng)≥1 mIU/L，以避免甲狀腺毒癥的發(fā)生[1]。

4 總結(jié)

盡管國內(nèi)外均頒布了關(guān)于甲狀腺功能異常規(guī)范性管理的共識(shí)或指南，但對(duì)老年人這一特殊群體關(guān)注不足。SFE共識(shí)是國際首次發(fā)布的有關(guān)老年人甲狀腺功能異常管理的共識(shí)聲明，對(duì)老年甲減的診治給出了具體的推薦。但由于老年人群TSH水平生理性增高，SFE共識(shí)中推薦的TSH正常參考值范圍有待更多不同種族、不同地區(qū)人群的驗(yàn)證。L-T4替代治療的切點(diǎn)以及治療的獲益仍需要結(jié)合TSH正常切點(diǎn)值進(jìn)一步探究。我國關(guān)于老年甲減的研究有限，未來需開展大規(guī)模臨床研究來建立我國不同地區(qū)老年人群TSH正常值參考范圍，明確干預(yù)指征及治療獲益，使得老年甲減的管理更加規(guī)范合理。