預防與治療胃癌腹膜轉移的若干關鍵問題

朱正綱

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科 上海消化外科研究所上海市胃腫瘤重點實驗室，上海 200025）

胃癌是高發(fā)的惡性腫瘤。據美國癌癥學會官方期刊CA:A Cancer Journey for Clinicians發(fā)表的2018年全球癌癥統(tǒng)計數據報告，2018年全球新增胃癌1 033 701例（5.7%），列發(fā)病率第 6 位；因胃癌死亡 782 685 例（8.2%），列死亡率第 2 位[1]。在我國，胃癌是主要惡性腫瘤之一。據中國癌癥中心2019年發(fā)布的年度報告，我國胃癌的發(fā)病率為41/100 000，死亡率為29.4/100 000,高居我國惡性腫瘤發(fā)病率第2位、死亡率第3位[2]。另一方面，我國整體胃癌早期診斷率僅約10%，約30%的病人確診時已屬Ⅳ期，或已發(fā)生遠處轉移而失去手術根治的機會。對進展期胃癌而言，即使施行根治性手術，其復發(fā)轉移發(fā)生率仍較高，預后不良。自普及D2根治術為胃癌標準術式以來，術后局部淋巴結轉移復發(fā)率已明顯降低，而腹膜轉移與復發(fā)的比例逐漸上升，成為影響預后的重要因素。

大量臨床研究表明，10%～20%的進展期胃癌病人在擬行根治性手術時已存在腹膜種植轉移；cT3或cT4病人施行手術時，腹腔內往往存在肉眼難以發(fā)現的微小轉移灶；40%～60%的進展期胃癌病人，腹膜是術后首先復發(fā)的部位；30%～50%的胃癌病人，腹膜轉移是導致死亡的獨立因素[3-4]。因此，積極開展胃癌腹膜轉移的防治，無疑將有助于胃癌整體療效的進一步提高。本文討論臨床防治胃癌腹膜轉移的若干關鍵問題。

充分認識胃癌腹膜轉移與復發(fā)的高危因素

充分了解胃癌的臨床病理生物學行為，尤其是掌握胃癌腹膜轉移與復發(fā)的高危因素，對于制定合理的預防與治療方案有重要的臨床價值。多項臨床研究發(fā)現，T3、T4胃癌病人發(fā)生腹膜轉移的風險較T1、T2病人高6倍以上；有淋巴結轉移病人較無淋巴結轉移者高3.8倍；Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型較Ⅰ型和Ⅱ型高2倍以上；淋巴結外浸潤病人腹膜轉移風險上升18倍之多[5-9]。無論是腹膜轉移抑或術后復發(fā)，胃癌浸潤至漿膜仍是最重要的因素。有研究報道，238例漿膜浸潤的胃癌病人與283例無漿膜浸潤胃癌病人，5年生存率分別為47.1%與75.9%。隨著漿膜浸潤面積增大，淋巴結轉移與腹腔內游離癌細胞（free cancer cell,FCC）檢出率相應增加。當漿膜受侵犯面積＞3 cm2時，腹腔內即可能出現FCC；當漿膜受侵犯面積＞20 cm2時，腹腔內FCC陽性率可達50%以上，腹膜轉移和術后復發(fā)率也明顯增加。同時淋巴結外脂肪轉移也增多。這些都是術后腹膜復發(fā)的重要因素[6]。Yoo等[7]對508例胃癌術后復發(fā)病人的研究顯示，腹膜轉移復發(fā)233例，占43.9%。與此相關的獨立臨床病理因素為＜50歲；腫瘤呈浸潤型或彌漫型生長；未分化型病理診斷；浸潤漿膜或漿膜外；伴≥N2淋巴結轉移。Lee等[10]報道D2胃癌根治術805例，術后腫瘤復發(fā)245例，腹膜轉移復發(fā)率最高，達58.8%（n=144）。與其他遠處轉移的88例比較，腹膜復發(fā)轉移與Bormann分型、廣泛淋巴結轉移、Lauren分型、Ming分型、靜脈侵犯及pT分期等密切相關。多因素分析明確Bormann Ⅳ型、浸潤型生長、靜脈侵犯、T3或T4腫瘤、廣泛淋巴結轉移（N3）等是胃癌腹膜復發(fā)轉移的獨立危險因素。

積極開展腹腔鏡探查，提高腹膜轉移的診斷率

隨著臨床腹腔鏡手術的普及與治療成本的下降，采用腹腔鏡探查診斷腹膜轉移漸被重視。常規(guī)增強CT或PET-CT掃描診斷胃原發(fā)癌灶的部位、形態(tài)大小、浸潤深度與淋巴結或血行轉移灶較敏感，但對微小的腹膜轉移灶檢出能力有限。經影像學檢查診斷為腹膜轉移者，往往范圍較廣，轉移灶結節(jié)較大，腹膜癌指數（peritoneal cancer index,PCI）值較高，或伴有明顯腹水。CT檢查診斷胃癌腹膜轉移的靈敏度僅為33%～51%，特異度為95%～99%[11]。診斷性腹腔鏡檢查在臨床應用已日漸成熟，Lavonius等[12]將CT檢查與腹腔鏡檢查在胃癌術前分期中的應用進行比較，發(fā)現CT檢查的腹膜轉移診斷率為45%，特異度87%，準確率62%，而腹腔鏡探查的診斷率為87%，特異度100%，準確率91%。

臨床研究結果表明，腹腔鏡檢查是鑒別有無腹膜轉移較可靠的診斷方法，具體表現在以下幾個方面。①可行腹腔內取樣，檢測有無FCC；②了解胃癌是否浸潤至漿膜外及其浸潤的面積；③可按區(qū)域、順序行腹膜探查，發(fā)現有無腹膜轉移灶，了解轉移灶的部位、范圍與大小，以行PCI評分；④能對可疑病灶行活檢病理學檢查，以明確診斷；⑤腹腔鏡探查尚可發(fā)現其他遠處轉移灶，結合術前各項檢查結果，以最終確定或調整治療方案；⑥治療后行第二次腹腔鏡檢查，可與治療前轉移灶比較，判斷療效。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）胃癌診療指南明確指出，診斷性腹腔鏡探查有助于發(fā)現腹膜隱匿的微小轉移灶。美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center在過去10年間，對657例可切除的胃癌病人行腹腔鏡探查，發(fā)現31%的病例存在不同部位的遠處轉移，包括腹膜、肝臟與遠處淋巴結等，并據此更改術前分期、調整治療方案[13]。李國新等回顧性分析582例胃癌病人，T2-3占 26.3%，T4a45.0%,T4b28.7%。腹腔鏡探查與術前CT診斷比較，發(fā)現CT檢查診斷胃癌浸潤深度的準確率為51.5%，腹腔鏡探查的準確率為86.8%。進一步比較CT檢查與腹腔鏡探查結果，T2-3的準確率分別為76%比87%，T4a為56%比87%,T4b為 72%比 100%。最終 211例（36.3%）經腹腔鏡探查后改變原治療方案，71例（12.2%）避免不必要的剖腹探查。再次表明，進展期胃癌病人行腹腔鏡探查，有助于確定合理的治療方案，避免單純的剖腹探查術[14]。

Bottcher等[15]提出對進展期胃癌病人應用擴大的診斷性腹腔鏡探查（extended diagnostic laparoscopy,EDL）指征,臨床上經內鏡檢查+病理活檢、超聲內鏡檢查與CT檢查證實為T3或T4的進展期胃癌，在確定治療方案前，都推薦診斷性腹腔鏡探查，以明確有無腹膜轉移。

中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2019年發(fā)布的胃癌診療指南指出，術前CT等檢查懷疑腹膜轉移，則應行診斷性腹腔鏡檢查與腹腔灌洗液細胞學檢測，作為1B類證據推薦在臨床應用[16-17]。NCCN胃癌診療指南（2018）指出，對于計劃進行術前放、化療的胃癌病人，應推薦腹腔鏡探查，以發(fā)現有無腹膜轉移并最終確認術前臨床病理分期。該指南甚至以2B證據，推薦對＞T1b的胃癌進行腹腔鏡探查+腹腔內FCC檢測。但對于已決定施行姑息性胃切除手術病人，則不必再行腹腔鏡檢查[13]。

進展期胃癌圍術期預防腹膜轉移的必要性及其防治效果

近30余年的臨床實踐表明，腹膜是進展期胃癌術后最常見的復發(fā)部位，也是主要的致死因素。因此，積極探索行之有效的方法來預防或降低腹膜轉移復發(fā)率，比治療術后腹膜轉移復發(fā)臨床價值更大，也是進一步改善進展期胃癌病人預后的關鍵所在。對進展期胃癌病人采取術后腹膜轉移復發(fā)的預防措施，首先應篩選出腹膜轉移復發(fā)的高風險病人。正如前文所述，在各種臨床病理因素中，一旦腫瘤浸潤至漿膜或漿膜外，或術前腹腔鏡探查明確存在腹腔內FCC，術后發(fā)生腹膜轉移復發(fā)的可能性明顯增加，應作為重點預防的對象。圍術期預防胃癌腹膜轉移復發(fā)可分別在術前、術中與術后進行，以預防性全身與腹腔內聯(lián)合化療為主。

目前，臨床行之有效的腹腔內化療方法包括腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）與腹腔內化療。迄今，大量臨床研究證實，進展期胃癌進行新輔助化療有助于腫瘤降期，減少術后復發(fā)轉移，提高遠期生存率。我院外科在進展期胃癌新輔助化療取得較好療效的基礎上，開展多中心前瞻性隨機對照三期臨床研究（Dragon Ⅱ trial）。對于cT4N+M0局部進展期胃癌病人，腹腔鏡探查排除肉眼可見的腹膜轉移后，即隨機分組。治療組先給予腹腔鏡HIPEC（laparoscopic HIPEC,L-HIPEC），并完成SOX方案新輔助化療3個療程，以抑滅腹腔內可能存在的FCC或肉眼難以發(fā)現的腹膜微小轉移灶，并促使胃原發(fā)癌灶與轉移淋巴結臨床降期，隨后實行D2胃癌根治術；術畢時再行第二次HIPEC，旨在消滅手術過程中產生的FCC。術后序貫行5個療程SOX方案輔助化療，以期進一步鞏固手術療效，預防術后包括腹膜轉移的腫瘤復發(fā)。對照組則不行術前新輔助治療與HIPEC,直接施行D2胃癌根治術，術后輔以8個療程的SOX方案化療。主要研究終點為無疾病進展生存（progress free survival,PFS）期，其次是腹膜轉移復發(fā)率與總生存（overall survival,OS）期等[18]。目前，研究進展順利。初步結果顯示，治療組預防腹膜轉移復發(fā)的效果令人滿意，期待研究的最終結果。

對進展期胃癌病人，落實術中腹膜復發(fā)預防措施也十分重要，且已被證實行之有效。我院外科在21世紀初即開展前瞻性臨床研究，術中肉眼未見腹膜轉移的96例進展期胃癌病人施行根治性手術完成后，隨機分為術中腹腔熱灌注化療組（intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC組）42例和單純手術組（對照組）54例。IPHC組灌注藥液為順鉑 50 mg/L，絲裂霉素 5 mg/L，灌注液溫度控制在（43.0 ℃±1.0 ℃），持續(xù)灌注 60 min，旨在清除腹腔內存在的FCC,并干擾FCC腹膜下裸露結締組織的著床過程。術后6年隨訪表明，IPHC組與對照組總術后復發(fā)率分別為46.2%（18/39）與59.2%（29/49）（P=0.004）。術后腹膜復發(fā)率分別為10.26%（4/39）與 32.65%（16/49）（P=0.013）。IPHC組術后 1、2 和 4 年生存率分別為 85.7%、81.0%和63.9%，明顯優(yōu)于對照組 77.3%、61.0%和 50.8%。IPHC 組平均生存期(43.4±2.6)個月，明顯高于對照組(41.8±3.8)個月（P=0.048）[19-20]。鑒于上述研究的初步成果，我院外科于2014年12月至2015年6月間，再次就術中HIPEC預防進展期胃癌術后腹膜轉移復發(fā)的療效開展前瞻性研究。對94例經術前CT與超聲內鏡檢查確認≥cT3、無肉眼可見腹膜轉移的進展期胃癌病人進行研究，隨機分為根治性手術+HIPEC組（HIPEC組）與單純根治性手術組（對照組）。HIPEC灌注藥液為順鉑50 mg/L，腹腔內藥液維持在（42.0 ℃±1.0 ℃）,總灌注時間為 60 min。剔除各種原因失訪者，最終HIPEC組39例與對照組 38例，中位隨訪 41（37～52）個月。結果顯示，HIPEC組總腫瘤復發(fā)率為23.1%（9/39）,其中明確腹膜轉移復發(fā)2例（5.1%），對照組總腫瘤復發(fā)率為39.5%（15/38），其中腹膜轉移復發(fā) 11 例（28.9%）。HIPEC組與對照組的2年無腫瘤復發(fā)生存率為86.7%比 67.6%；3 年為 76.9%比 60.5%,差異有統(tǒng)計學意義。這表明進展期胃癌病人術中應用HIPEC有效降低術后腹膜轉移復發(fā)率[21-22]。天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胃外科曾對60例進展期胃癌病人常規(guī)行D2根治術，并隨機分為術中腹腔熱灌注化療組（CHPP組，30例）和單純手術組（對照組，30例）。兩組術后4周起均予FOLFOX4方案輔助化療。結果顯示，CHPP組與對照組3年生存率分別為63.3%比 40.0%（P＜0.05），3 年腫瘤復發(fā)率分別為21.6%比 43.5%（P＜0.05）。提示手術聯(lián)合 CHPP 顯著降低進展期胃癌病人的術后腫瘤復發(fā)率，并提高術后生存率[23]。我院外科倪震天等[24]HIPEC治療進展期胃癌療效的薈萃分析綜合11項臨床研究，共計手術+HIPEC組421例，單純手術組546例。盡管所用藥物與方案不盡相同，但均發(fā)現預防性HIPEC顯著降低術后腹膜轉移復發(fā)率（OR=0.34，95%CI：0.24～0.48，P＜0.001）。

大量臨床研究表明，胃癌術后早期腹腔內化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC）有助于預防腹膜轉移復發(fā)。Kwon等[25]研究245例漿膜侵犯的進展期胃癌病人。術后分為EPIC組65例與非EPIC組180例。EPIC組于術后第1、2天分別自腹腔引流管中注入絲裂霉素（10 mg/m2）與氟尿嘧啶（700 mg/m2）。兩組均接受類似術后輔助化療方案。結果顯示，EPIC組術后腹膜復發(fā)率為18.5%，比非 EPIC組 32.2%明顯低（P=0.038）。EPIC 組 5 年生存率 47.4%，，非 EPIC 組為26.7%（P=0.012）。胃癌特異性生存率分別為 53.1%比 29.7%（P=0.011）。兩組手術并發(fā)癥發(fā)生率和手術死亡率差異均無統(tǒng)計學意義。作者認為EPIC有效預防胃癌術后腹膜的轉移復發(fā)，有助于改善預后。

綜上所述，對于具有術后腹膜轉移復發(fā)高風險的進展期胃癌病人，積極落實圍術期的預防措施，可有效降低術后腹膜轉移復發(fā)率，進一步改善預后。

針對腹膜轉移的晚期胃癌，積極開展全身與腹腔內聯(lián)合轉化治療

胃癌發(fā)生腹膜轉移的初始階段多屬于區(qū)域性轉移，較少同時發(fā)生其他遠處轉移。因此，通過腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery,CRS）并結合HIPEC能達到較好的療效。但若肉眼已見明顯的腹膜轉移，則胃原發(fā)癌灶多已浸潤至漿膜外，且同時伴有其他部位或遠處多灶性轉移，手術已難以達到根治性切除。應視為全身性腫瘤疾病,單純局部區(qū)域性治療往往難以奏效。治療的重點應積極施行術前轉化治療。轉化治療的主要臨床獲益包括以下諸點：①促進腫瘤臨床降期，增加R0切除率；②減滅已存在或潛在的轉移灶，降低術后腫瘤復發(fā)率；③因病人術前對化療的耐受性較好，多能完成治療方案要求的劑量與療程；④類似自身體內藥敏試驗，有利于判斷腫瘤對化療的敏感性，為后續(xù)化療選擇合適藥物提供依據；⑤有助于改善預后[4,26]。

腹膜表面腫瘤協(xié)作組國際聯(lián)盟制定的腹膜癌臨床指南，提出原發(fā)或復發(fā)性胃癌腹膜轉移治療的臨床路徑。對于經腹腔鏡探查證實PCI＜10的胃癌腹膜轉移病人，可實行CRS，并輔以HIPEC。特別強調胃癌腹膜轉移PCI＞10的病人應積極開展新輔助腹腔內聯(lián)合全身性化療，不建議直接施行CRS+HIPEC[27]。2017年，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會發(fā)布的《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識》，提出胃癌腹膜轉移的治療流程。無論是P1CY0/1或P0CY1的病人，都要求在積極全身性化療的基礎上，開展HIPEC[11]?？梢姡瑢τ诟鼓まD移的晚期胃癌病人，必須堅持全身性化療等轉化治療，不宜單純強調腹腔內區(qū)域性治療。臨床研究證實，對于腹膜轉移范圍較廣泛的晚期胃癌，單純實行CRS+HIPEC,難以獲得滿意的療效。PCI＜6，CRS+HIPEC療效明顯；PCI 6～12，療效有限；PCI＞12，療效較差[28-31]，必須依靠多學科團隊，積極采取綜合治療的方案。

對于腹膜轉移的晚期胃癌，隨著臨床研究新成果的出現，全身與腹腔內聯(lián)合轉化治療的方案不斷更新。全身給藥方案包括化療、分子靶向與免疫治療藥物的不同組合。但腹腔內化療仍主要以如下3種形式進行：①HIPEC，充分利用溫熱效應、機械灌洗與化療藥物協(xié)同作用于腹膜轉移灶。開腹或腹腔鏡術中均可開展，在術后早期可反復多次應用，起到EPIC的作用[32-33]。②腹腔內與全身雙向聯(lián)合化療,腹壁皮下埋置化療港與腹腔內置管進行腹腔內化療，以配合全身化療。最具代表性的即新輔助腹腔內聯(lián)合全身性化療，其最大優(yōu)點在于可長時期維持腹腔內化療，達數年之久，有效降低腹膜復發(fā)率[34-35]。③腹腔內加壓氣溶膠化療，應用特殊氣溶霧化設備，腹腔鏡下確認腹膜轉移范圍后，插入帶有微泵的加壓管增加腹腔內壓力，隨之將含有化療藥物的氣溶膠注入腹腔內。此療法與注入藥液療法相比，含化療藥物的氣溶膠能快速均勻地分布在腹膜轉移灶表面，并在壓力作用下增加藥液滲透入腫瘤組織的濃度，以達到治療作用[36-38]。

腹膜轉移是晚期胃癌的主要表現形式，早期診斷與治療都較困難。臨床上應充分了解引起腹膜轉移的高危因素，積極做好預防工作，以降低術后腹膜轉移復發(fā)率。對于已發(fā)生腹膜轉移的晚期胃癌病人，則應依據腹膜轉移的程度與范圍，綜合圍術期全身與腹腔內聯(lián)合給藥，積極開展轉化治療，為爭取R0手術或腫瘤細胞減滅術創(chuàng)造條件。