協(xié)同共刺激分子B7-H4在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

張新童，肖巍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150001)

免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用[1]。近年來，腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用取得一定進(jìn)展，目前檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療已被證明可以改善婦科惡性腫瘤臨床試驗(yàn)結(jié)果[2]，如抗程序性細(xì)胞死亡受體1或抗程序性細(xì)胞死亡配體1抗體可正向調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤作用，抑制癌細(xì)胞的免疫逃逸，最終消除婦科腫瘤細(xì)胞[3]。婦科常見惡性腫瘤嚴(yán)重威脅女性生命健康，其發(fā)病率和相關(guān)死亡率高，因此尋找婦科腫瘤新的免疫靶點(diǎn)成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4參與肝內(nèi)膽管癌[4]、卵巢癌[5]、腎細(xì)胞癌[6]、前列腺癌[7]等的發(fā)生、發(fā)展、分化、轉(zhuǎn)移及新生血管生成。有研究報(bào)道，B7-H4可能是乳腺癌免疫治療的有效靶點(diǎn)[8]，在肺癌患者中B7-H4表達(dá)與納武利尤單抗治療后無進(jìn)展生存率降低相關(guān)[9]；Chen等[10]研究表明，B7-H4表達(dá)與白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6的表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化呈正相關(guān)；Xia等[11]發(fā)現(xiàn)，B7-H4通過人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B信號(hào)通路促進(jìn)白血病起始細(xì)胞的分化。B7-H4在EB病毒陽性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中過表達(dá)，并通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和蛋白激酶B信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡[12]。癌癥患者的骨髓細(xì)胞中，B7-H4過表達(dá)與CD8+T細(xì)胞功能障礙有關(guān)，B7-H4與程序性細(xì)胞死亡受體1阻滯劑的組合可表現(xiàn)出協(xié)同作用并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[13]。因此，靶向B7-H4共抑制途徑可能增強(qiáng)抗程序性細(xì)胞死亡受體1的治療效果。B7-H4可抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，且在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡等作用?，F(xiàn)就B7-H4在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述，以期為婦科惡性腫瘤的診治提供新的分子靶點(diǎn)。

1 B7-H4概述

1.1B7-H4的結(jié)構(gòu) B7-H4又稱為B7x、B7S1、VTCN1和DD-O110，是近年發(fā)現(xiàn)的B7家族的新成員，人B7-H4分子的互補(bǔ)DNA長度約為1.8 kbp，位于染色體1p11.1，在基因組上跨度為66 kbp，含有5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子[14]。B7-H4基因編碼的蛋白質(zhì)由282個(gè)氨基酸組成，B7-H4蛋白由1個(gè)免疫球蛋白胞外段、1個(gè)胞質(zhì)區(qū)、1個(gè)疏水性跨膜區(qū)和1個(gè)肽區(qū)組成，胞質(zhì)區(qū)僅含兩個(gè)氨基酸殘基是B7-H4分子最顯著的特征[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4的表達(dá)廣泛分布于非淋巴組織，主要表達(dá)于專職抗原呈遞細(xì)胞，對(duì)抗原呈遞細(xì)胞具有誘導(dǎo)作用[15]。B7-H4是一種參與T細(xì)胞介導(dǎo)免疫負(fù)調(diào)控的共信號(hào)分子，除在女性生殖道、肺、腎、胰腺上皮細(xì)胞表達(dá)外，在大多數(shù)正常人體組織中無表達(dá)，但在前列腺癌、卵巢癌、胃腺癌、胰管腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、食管癌中有大量表達(dá)[7]，表明正常的外周組織能在基因轉(zhuǎn)錄水平上嚴(yán)密調(diào)控B7-H4分子的表達(dá)。目前的文獻(xiàn)多支持B7-H4作為腫瘤潛在的陰性預(yù)后指標(biāo)，有研究報(bào)道其通過抑制CD4陽性和CD8陽性T細(xì)胞的功能在抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[16]。Mugler等[17]研究表明，在腫瘤微環(huán)境中非造血細(xì)胞B7-H4的表達(dá)是抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。近年來研究認(rèn)為，B7-H4可能至少有兩個(gè)獨(dú)立的受體，但尚未鑒定出B7-H4的受體[18]，需要進(jìn)一步研究。綜上所述，B7-H4在多種婦科惡性腫瘤組織中呈高表達(dá)，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌等，提示B7-H4可能成為婦科常見惡性腫瘤干預(yù)治療的新靶點(diǎn)。

1.2B7-H4的生物學(xué)功能

1.2.1免疫調(diào)節(jié)活動(dòng) 活化的T細(xì)胞需要增殖和分化才能產(chǎn)生進(jìn)一步的細(xì)胞免疫應(yīng)答[19]。B7-H4能夠抑制T細(xì)胞增殖，促進(jìn)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的失能，并抑制先天免疫細(xì)胞[20]。B7-H4抗體與T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)可顯著抑制T淋巴細(xì)胞增殖和IL-2、IL-10、γ干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子-β1的產(chǎn)生[21]。此外，B7-H4介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)控部分歸因于細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)，B7-H4可抑制B7-1誘導(dǎo)的IL-2、IL-4、IL-10、γ干擾素的分泌，說明CD28共刺激分子無法逆轉(zhuǎn)B7-H4對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用[22]。B7-H4作用于T細(xì)胞活化的相對(duì)早期階段可顯著減少S期細(xì)胞數(shù)量，增加G0/G1期細(xì)胞數(shù)量，抑制G0/G1期T細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)展[15]。B7-H4還可抑制T細(xì)胞的激活，用B7-H4抗體融合蛋白處理CD3陽性T細(xì)胞可抑制抗CD3引物的T細(xì)胞受體/CD28信號(hào)事件，包括促分裂原活化的蛋白激酶、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、p38、c-Jun氨基端激酶磷酸化和蛋白激酶B激活，從而抑制T細(xì)胞激活[23]。B7-H4缺失可增加CD107a、顆粒酶A、顆粒酶B、穿孔素和γ干擾素的表達(dá)和分泌，從而恢復(fù)CD8陽性T細(xì)胞抗腫瘤免疫[5]。B7-H4通過干擾胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c-Jun氨基端激酶和蛋白激酶B的激活，抑制T細(xì)胞的增殖和IL-2的產(chǎn)生[23]。IL-6、IL-10和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)B7-H4，且B7-H4通過分泌IL-6和IL-10保護(hù)非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用[24]。

此外，B7-H4還可抑制體液免疫反應(yīng)，Pawar等[25]發(fā)現(xiàn)B7-H4缺陷小鼠易發(fā)生腎臟損傷和炎癥細(xì)胞浸潤，腎毒性血清刺激后小鼠腎臟炎癥介質(zhì)水平升高，炎癥巨噬細(xì)胞增多，而B7-H4抗體可減輕B6小鼠腎臟損傷和腎臟炎癥介質(zhì)水平。B7-H4可以調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)，Azuma等[26]的體外研究發(fā)現(xiàn)B7-H4可抑制骨髓源性中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞的生長，表明B7-H4對(duì)中性粒細(xì)胞擴(kuò)張具有抑制作用，B7-H4是中性粒細(xì)胞對(duì)感染反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)。B7-H4還參與炎癥反應(yīng)，Kamimura等[27]發(fā)現(xiàn)，血清可溶性B7-H4水平隨狼瘡易感性增加和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎自身免疫小鼠疾病進(jìn)展而升高，變應(yīng)性炎癥性疾病抗原攻擊后進(jìn)一步升高，表明B7-H4可能在T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)的雙重作用，而可溶性B7-H4可能參與炎癥免疫反應(yīng)。

1.2.2促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，其在核膜中的表達(dá)與Ki-67相關(guān)，表明B7-H4陽性腫瘤細(xì)胞具有較高的增殖活性[28]。人類B7-H4具有一個(gè)預(yù)測(cè)核定位序列基序，是一種細(xì)胞質(zhì)核穿梭蛋白。有研究表明，B7-H4可穿透進(jìn)入細(xì)胞核并增加細(xì)胞周期蛋白E/細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，B7-H4核定位序列突變可導(dǎo)致B7-H4的表達(dá)增加，B7-H4可能被基質(zhì)金屬蛋白酶切割并以可溶性形式釋放[22]。B7-H4還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，在結(jié)直腸癌中B7-H4促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移，且與腫瘤侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[29]。Han等[30]發(fā)現(xiàn)，B7-H4通過靶向血管生成因子基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9和血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲。此外，B7-H4促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)展并向腫瘤細(xì)胞傳遞反饋信號(hào)，從而促進(jìn)Hep-2和TU212細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[31]，B7-H4過表達(dá)激活核因子κB信號(hào)通路，促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和膀胱癌細(xì)胞侵襲[32]；在肝內(nèi)膽管癌中，B7-H4水平升高會(huì)誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[4]。在細(xì)胞凋亡過程中觀察到胱天蛋白酶活性升高，這是細(xì)胞死亡的一個(gè)敏感指標(biāo)，B7-H4信使RNA沉默會(huì)導(dǎo)致胱天蛋白酶活性顯著增加，提示B7-H4通過抑制腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗凋亡作用[33]。B7-H4抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與E7的激活，磷酸化Rb、E2F、p16、p21和Bcl-2的抑制以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的裂解有關(guān)[30]。在食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系Eca109、TE1和TE13中，B7-H4表達(dá)下調(diào)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且Bcl-2和生存蛋白表達(dá)上調(diào)，Bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)下調(diào)[34]。B7-H4能促進(jìn)腫瘤的血管生成，Krambeck等[6]發(fā)現(xiàn)了B7-H4在促進(jìn)或維持腎細(xì)胞癌新生血運(yùn)中的潛在作用，其可促進(jìn)腫瘤的血管生成。

2 B7-H4與婦科惡性腫瘤的關(guān)系

B7-H4促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制可能是通過抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞周期，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)免疫逃逸[18]。B7-H4在婦科常見惡性腫瘤細(xì)胞中異常高表達(dá)，發(fā)揮抑制抗腫瘤免疫作用，最終出現(xiàn)細(xì)胞增殖、分化異常[35]。

2.1B7-H4與宮頸癌 宮頸癌是最常見的女性惡性腫瘤，早期診斷是其最重要的預(yù)后影響因素之一。因此，尋找有效的腫瘤標(biāo)志物和宮頸癌治療的新靶點(diǎn)是提高患者生存率的關(guān)鍵。近年來，免疫系統(tǒng)的激活、失活和功能障礙引起越來越多的關(guān)注，疾病加速發(fā)展的機(jī)制之一可能是免疫功能被抑制，免疫逃逸在腫瘤發(fā)展中起重要作用。一項(xiàng)對(duì)T細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)途徑的研究證實(shí)，負(fù)性共刺激分子在腫瘤免疫應(yīng)答中具有重要作用[15-16]，且B7家族已成為腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。

B7-H4在宮頸癌中的表達(dá)及意義引起廣泛關(guān)注，Wang等[36]證明了B7-H4在正常宮頸上皮中不表達(dá)，在Ⅱ～Ⅲ級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤變中弱表達(dá)，在宮頸癌中高表達(dá)，此外B7-H4在宮頸癌間充質(zhì)細(xì)胞中也有一定程度的表達(dá)。亦有腫瘤侵犯血管間隙表現(xiàn)出B7-H4強(qiáng)陽染色，這為B7-H4作為宮頸癌患者的臨床預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子提供了證據(jù)，但B7-H4的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡及組織學(xué)類型等因素?zé)o關(guān)，與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期和腫瘤大小相關(guān)[30]。胡曉君等[37]證實(shí)，宮頸癌組織中B7-H4表達(dá)陽性率明顯高于宮頸上皮內(nèi)瘤變組織，宮頸上皮內(nèi)瘤變組織明顯高于正常宮頸組織，且B7-H4的表達(dá)與年齡、病理分級(jí)無關(guān)，與臨床分期、腫瘤體積大小、腫瘤浸潤深度、是否發(fā)生脈管瘤栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。劉暢等[38]研究發(fā)現(xiàn)隨著宮頸病變的發(fā)展，B7-H4的表達(dá)水平逐漸增高，B7-H4在宮頸癌中能抵抗機(jī)體抗腫瘤免疫，B7-H4高表達(dá)與腫瘤的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期密切相關(guān)，說明隨著腫瘤的進(jìn)展，B7-H4的局部免疫抑制作用增強(qiáng)，有利于腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶2-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)的磷酸化是誘導(dǎo)IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要途徑，磷酸化Janus激酶2-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生[39-40]。Han等[41]研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3和B7-H4在宮頸癌中高表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)，在宮頸癌組織中B7-H3/B7-H4表達(dá)與免疫抑制因子IL-10/轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)呈正相關(guān)，大量B7-H3/B7-H4可能會(huì)激活免疫細(xì)胞(U-937細(xì)胞)的磷酸化Janus激酶2-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路，導(dǎo)致IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β1產(chǎn)生，有利于免疫抑制微環(huán)境的形成，從而導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，但目前正在進(jìn)行的B7-H3和B7-H4的臨床試驗(yàn)仍處于早期階段。

2.2B7-H4與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌為常見婦科癌癥，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%，新發(fā)人數(shù)呈逐年遞增趨勢(shì)，發(fā)病年齡也趨于年輕化[42]。目前子宮內(nèi)膜癌尚無有效的篩查方法，晚期子宮內(nèi)膜癌預(yù)后不良，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低子宮內(nèi)膜癌死亡率的關(guān)鍵。

目前，對(duì)于B7-H4在子宮內(nèi)膜癌中的作用國內(nèi)外研究相對(duì)有限。Miyatake等[43]研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者B7-H4高表達(dá)，在增生性子宮內(nèi)膜中B7-H4染色強(qiáng)度高于正常子宮內(nèi)膜，高危腫瘤B7-H4陽性細(xì)胞比例和染色強(qiáng)度高于低危腫瘤，表明B7-H4在增生性子宮內(nèi)膜和惡性子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中高表達(dá)，且與腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。Crispen等[44]研究表明，惡性子宮內(nèi)膜中B7-H4高表達(dá)與腫瘤的免疫逃避機(jī)制和侵襲性有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌組織中B7-H4高表達(dá)，且明顯高于子宮內(nèi)膜增生組織和正常子宮內(nèi)膜組織，推測(cè)B7-H4可能參與早期子宮內(nèi)膜癌的形成過程，B7-H4表達(dá)水平隨癌組織出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及手術(shù)病理分期升高而升高[45]。Galazka等[46]發(fā)現(xiàn)B7-H4在增生性子宮內(nèi)膜和惡性子宮內(nèi)膜上皮中高表達(dá)，提示其具有較強(qiáng)的侵襲性生物學(xué)潛能，可能是腫瘤免疫監(jiān)控機(jī)制中的重要因素，阻斷B7-H4的表達(dá)可能降低子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的發(fā)生率，提示B7-H4與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，可能成為子宮內(nèi)膜癌的有效腫瘤標(biāo)志物。

2.3B7-H4與卵巢癌 卵巢癌是一種致命的婦科癌癥，2018年全球大約有184 799人死于卵巢癌[47]，致死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，卵巢癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，患者逐漸年輕化。如果能夠早期診斷和積極治療卵巢癌，可顯著提高患者的預(yù)后和生存率，但由于缺乏適當(dāng)?shù)暮Y查方法，該病早期不易被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)上皮性卵巢癌診斷時(shí)已為晚期。因此，需要建立可靠的標(biāo)志物來識(shí)別高?；颊撸瑢ふ矣行?、準(zhǔn)確的診斷方法成為目前卵巢癌研究的關(guān)鍵。

目前糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是唯一經(jīng)臨床批準(zhǔn)的用于卵巢癌治療的血清標(biāo)志物，在大多數(shù)漿液性癌癥中高表達(dá)，CA125臨床主要用于監(jiān)測(cè)卵巢癌患者的治療是否成功以及檢測(cè)腫瘤是否復(fù)發(fā)，雖然CA125血清學(xué)檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的疾病有幫助，但對(duì)早期卵巢癌患者的檢出率僅為50%[48]，因此迫切需要更有效且特異性更強(qiáng)的新型血清標(biāo)志物對(duì)卵巢癌進(jìn)行協(xié)助診斷。Zheng和Yang[49]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中B7-H4的表達(dá)水平顯著高于良性卵巢腫瘤組織和正常卵巢組織，腫瘤分化程度越低，B7-H4陽性表達(dá)率越高，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組B7-H4水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，故得出B7-H4的表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。卵巢透明細(xì)胞癌是一種卵巢惡性腫瘤的侵襲性亞型，Cuylan等[50]證實(shí)所選31例卵巢透明細(xì)胞癌患者腫瘤標(biāo)本均有一定程度B7-H4抗體免疫組織化學(xué)染色陽性，其中14例患者B7-H4高表達(dá)，其余為低表達(dá)，得出B7-H4是卵巢透明細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物，但與臨床病理特征以及患者的生存結(jié)局無關(guān)。Meng等[51]對(duì)1 045 例卵巢癌患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中B7-H4的表達(dá)顯著增加，B7-H4表達(dá)與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移、卵巢癌分級(jí)、組織學(xué)亞型無明顯相關(guān)性，但B7-H4的高表達(dá)與癌癥患者的預(yù)后顯著相關(guān)。章曉潔等[52]實(shí)驗(yàn)得出，B7-H4在卵巢惡性腫瘤中的陽性表達(dá)率為82.76%，在卵巢良性腫瘤中的表達(dá)率為13.95%，B7-H4的表達(dá)與卵巢惡性腫瘤患者的年齡、組織分型及p53蛋白表達(dá)相關(guān)，B7-H4蛋白在卵巢惡性腫瘤中呈高表達(dá)。關(guān)于卵巢癌的研究表明，B7-H4與促炎性腫瘤微環(huán)境有關(guān)[53]。近年的研究表明，B7-H4在卵巢癌中的表達(dá)水平與患者預(yù)后和生存結(jié)局相關(guān)[5]?？梢?，B7-H4在卵巢癌中表達(dá)異常，可能成為卵巢癌診斷及治療的有效分子靶點(diǎn)。

3 展 望

規(guī)避抗腫瘤免疫是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵，了解腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)相互作用，對(duì)探索新的腫瘤免疫治療手段具有重要意義。B7-H4在婦科常見惡性腫瘤中異常表達(dá)，提示其可能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，可能成為婦科常見惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)后判斷指標(biāo)。目前在婦科腫瘤臨床工作中還缺乏有效且特異性強(qiáng)的腫瘤生物標(biāo)志物及有效的治療方法。因此，需要進(jìn)一步研究B7-H4表達(dá)相關(guān)的調(diào)控機(jī)制和生理信號(hào)通路，以期為治療人類癌癥提供潛在的分子靶點(diǎn)。