高同型半胱氨酸與急性缺血性卒中神經(jīng)功能損傷和動脈硬化形成的關(guān)系

李世芳，王聯(lián)軍

寶雞市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 寶雞 712000

缺血性腦卒中是指由于腦的供血動脈狹窄或閉塞、腦供血不足等導(dǎo)致的腦組織壞死的一類疾病，其主要表現(xiàn)為腦組織發(fā)生局部的缺血缺氧等[1]。缺血性腦卒中具有較高的死亡率和致殘率，因此，對于缺血性腦卒中患者的早期診斷及治療至關(guān)重要[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸的一種代謝物，在正常情況下，Hcy的水平非常低，當(dāng)其他細(xì)胞代謝受損時，Hcy的水平會顯著增加[3-4]。越來越多的研究證實，高水平Hcy可引發(fā)腦血管疾病[5]，但是由高Hcy引起的缺血性腦卒中的確切機(jī)制仍不清楚[6]。動脈硬化一直被認(rèn)為是發(fā)生心血管和腦血管疾病的最重要病理基礎(chǔ)。從致病機(jī)理的角度來看，頸動脈硬化斑塊的形成易導(dǎo)致頸部血管狹窄和閉塞，血栓形成或不穩(wěn)定的斑塊脫落可能是導(dǎo)致腦梗死的原因[7]。由于缺血缺氧而引起局部腦組織出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和臨床體征。目前，超聲技術(shù)在檢查頸動脈斑塊中的價值已被證實，根據(jù)超聲特征，可以判斷出頸動脈硬化斑塊的性質(zhì)，為預(yù)測卒中的發(fā)生、發(fā)展提供依據(jù)[8]。目前研究稱高Hcy水平是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的一個重要因素[9]，急性缺血性腦卒中患者易發(fā)急性神經(jīng)功能損傷及動脈粥樣硬化形成，有關(guān)高Hcy水平與患者神經(jīng)功能損傷、動脈粥樣硬化形成之間的關(guān)系尚不明確。本研究基于此進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寶雞市第三人民醫(yī)院2018年2月至2019年4月收治的100例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，根據(jù)其入院時血清Hcy濃度分為HHcy組54例(血清Hcy≥10μmol/L)和NHcy組46例(Hcy水平<10μmol/L)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中的急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡19～79歲；(3)患者入院24 h內(nèi)完成美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，48 h內(nèi)完成CT、頸動脈超聲等檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤；(2)甲狀腺功能亢進(jìn)；(3)結(jié)構(gòu)型心臟?。?4)免疫系統(tǒng)疾?。?5)心源性腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作；(6)全身炎癥性疾??；(7)腦出血。本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后實施。

1.2 Hcy檢測 采集患者空腹靜脈血5 mL，置于真空采血管中，以3 000 r/min的速度離心10 min，使用美國雅培公司生產(chǎn)的AXSYSM全自動免疫分析儀及深圳泰樂德醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的Hcy試劑盒，采用熒光偏振免疫分析法測定Hcy。Hcy>10μmol/L定義為高Hcy。

1.3 頸動脈超聲檢查 所有患者均在入院的48 h內(nèi)使用ATL5000彩色超聲診斷儀進(jìn)行超聲檢查，探頭頻率設(shè)置為10 MHz，操作者為有豐富經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師。患者呈仰臥姿勢，放置一塊枕頭于患者肩下，將頭部傾斜以暴露頸部。依次顯示頸總動脈近端、中端和遠(yuǎn)端直至分叉處，在頸總動脈分叉前2 cm處測量頸總動脈內(nèi)徑，在距膨大部分叉以遠(yuǎn)1 cm處測量頸內(nèi)動脈、頸外動脈內(nèi)徑。測量頸動脈的內(nèi)一中膜厚度(頸動脈內(nèi)膜外表面的距離)，并重復(fù)測量3次，取平均值。二維圖像觀察檢測血管及血管內(nèi)膜的形態(tài)、厚度、有無斑塊，記錄頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(intima media thickness，IMT)[11]。以頸動脈局灶性內(nèi)中膜厚度>1.3 mm，定義為頸動脈粥樣硬化斑塊形成。頸動脈粥樣硬化斑塊積分采用Crouse評分標(biāo)準(zhǔn)[12]，未發(fā)現(xiàn)斑塊(0分)、小斑塊(占據(jù)管腔低于30%，1分)、中等斑塊或者2個小斑塊(占據(jù)管腔30%～50%，2分)、大斑塊或多個斑塊且至少有中等斑塊(3分)、斑塊占據(jù)管腔超過80%或者多個中等斑塊且至少1個大斑塊(4分)；并根據(jù)動脈支數(shù)進(jìn)行積分求和。

1.4 資料收集 收集兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、入院24 h內(nèi)的NIHSS評分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson法分析IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分與Hcy水平的相關(guān)性；多因素分析采用多元線性回歸法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 HHcy組與NHcy組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、舒張壓、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；HHcy組患者的收縮壓、TG、HbA1c、NIHSS評分明顯高于NHcy組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

指標(biāo)年齡(歲)BMI(kg/m2)性別HHcy組(n=54)63.8±6.2 23.8±2.1 NHcy組(n=46)62.6±7.9 24.0±2.4 t/χ2值0.851-0.444 0.214 P值0.397 0.658 0.644男女34(62.96)20(37.04)31(67.39)15(32.61)吸煙史2.478 0.115是否22(40.74)32(59.26)26(56.52)20(43.48)飲酒史2.852 0.091是否收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FPG(mmol/L)HbA1c(%)NIHSS評分(分)18(33.33)36(66.67)140.2±11.0 79.4±8.5 2.61±0.50 5.61±0.78 0.95±0.20 3.47±0.73 6.10±0.96 6.83±0.94 13.85±2.77 23(50.00)23(50.00)134.6±9.8 76.2±8.0 2.30±0.48 5.40±0.81 0.98±0.23 3.29±0.81 5.90±0.90 6.40±0.88 11.83±3.02 2.667 1.928 3.147 1.318-0.698 1.168 1.068 2.347 3.487 0.009 0.057 0.002 0.190 0.487 0.245 0.288 0.021 0.001

2.2 兩組患者的IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分比較 HHcy組患者的IMT和頸動脈粥樣硬化斑塊積分明顯高于NHcy組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的IMT和頸動脈粥樣硬化斑塊積分比較(±s)

表2 兩組患者的IMT和頸動脈粥樣硬化斑塊積分比較(±s)

組別HHcy組NHcy組t值P值例數(shù)54 46 IMT(mm)1.84±0.28 1.48±0.22 7.058 0.001頸動脈粥樣硬化斑塊積分(分)3.96±0.98 2.64±0.77 7.394 0.001

2.3 IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分與Hcy水平的相關(guān)性 急性缺血性腦卒中患者的IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分與患者血清Hcy均呈顯著的正相關(guān)性(r=0.471、0.503，P<0.01)。

2.4 影響NIHSS評分的多元線性回歸分析 以收縮壓、TG、HbA1c、Hcy、IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分作為自變量，以NIHSS評分作為因變量，建立多元線性回歸模型，結(jié)果顯示縮壓、TG、Hcy、IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分與NIHSS評分升高呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，見表3。

表3 影響NIHSS評分的多元線性回歸分析

3 討論

作為蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，Hcy在體內(nèi)酶的共同作用下能夠被分解為其他物質(zhì)，這些物質(zhì)跟隨體液排出體外或又重新合成蛋氨酸，形成一種生物循環(huán)，此循環(huán)保持了Hcy水平的平衡[13-14]。在正常生理狀態(tài)下，血清Hcy水平處于較低水平，若其水平異常變高，則會發(fā)生高Hcy血癥，導(dǎo)致神經(jīng)血管損傷[15]。

本研究結(jié)果顯示：HHcy組與NHcy組的年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、舒張壓、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；HHcy組與NHcy組的收縮壓、TG、HbA1c、NIHSS評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。近年來，人民的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大變化，心血管和腦血管疾病的發(fā)病率增加。相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中的發(fā)作與某些因素有關(guān)，例如糖尿病、高血壓和血脂異常等[16]。

本研究結(jié)果顯示，HHcy組患者的IMT和頸動脈粥樣硬化斑塊積分明顯高于NHcy組，且急性缺血性腦卒中患者的IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分與患者血清Hcy均呈顯著的正相關(guān)性。究其原因，是由于高Hcy水平能夠促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，為血管平滑肌細(xì)胞的生長提供有利條件，增強(qiáng)凝血因子V的活性，加速血小板凝聚等，有利于動脈硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。Hcy不僅直接作用于血管，而且還能通過引起炎癥反應(yīng)進(jìn)而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速血液中脂質(zhì)的浸潤并破壞血管內(nèi)皮的基本功能[17]。炎性細(xì)胞逐漸浸潤和趨化，血管中的血小板繼續(xù)積聚并粘附，最終形成血栓形成[18]。Hcy水平呈現(xiàn)異常高水平時，大量Hcy發(fā)揮毒性作用，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能異常，增加血液中血小板的聚集過程，增加其黏附性。高水平Hcy可以使動脈平滑肌細(xì)胞發(fā)生過度生長，促進(jìn)其纖維化過程，加速血管硬化。此外，高水平的Hcy阻礙了一氧化氮(NO)的生成過程形成，并間接影響了血管生成過程，損害血管功能，利于動脈硬化斑塊的形成。高Hcy癥可以增加患者的IMT和頸動脈粥樣硬化斑塊評分，并影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并使患者的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑減少，從而加劇腦損傷。

目前關(guān)于高Hcy在急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成中的作用報道較少。本研究以收縮壓、TG、HbA1c、Hcy、IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分作為自變量，以NIHSS評分作為因變量，結(jié)果顯示收縮壓、TG、Hcy、IMT、頸動脈粥樣硬化斑塊積分與NIHSS評分增高呈正相關(guān)關(guān)系。Hcy水平與疾病之間的關(guān)系已受到廣泛關(guān)注，血清Hcy升高會損害血管內(nèi)皮功能，引起血小板聚集甚至堵塞血管，使頸動脈粥樣硬化程度加劇。有研究證實，高Hcy水平通過產(chǎn)生氧化或過氧化自由基損害了血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌的結(jié)構(gòu)及功能，影響脂質(zhì)代謝[19]。此外，高Hcy水平增加了血小板在血液中的黏附力，打破了凝血和纖維蛋白溶解之間的平衡狀態(tài)，從而使血小板更容易粘附至血管壁。局部血栓和斑塊的形成進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮功能，頸動脈粥樣硬化程度由此加重，增加NIHSS評分。體內(nèi)高Hcy水平促進(jìn)了脂質(zhì)在頸動脈壁中的沉積，增加了糖蛋白分子的纖維結(jié)構(gòu)，易引發(fā)斑塊的形成。

綜上所述，血清Hcy升高與頸動脈粥樣硬化形成具有相關(guān)性，與急性腦缺血患者神經(jīng)功能損傷程度有關(guān)。但是鑒于本研究樣本例數(shù)較少，實驗結(jié)果可能存在誤差，在今后的研究中需要進(jìn)一步探討。